Application of microRNA as a potential novel therapeutic strategy in Parkinson’s disease

Morbus Parkinson, die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung weltweit, betrifft vor allem ältere Menschen und verursacht sowohl motorische als auch kognitive Symptome. Neben dem Verlust dopaminerger Neurone im Gehirn tragen insbesondere die Akkumulation des Proteins alpha-Synuclein (aSyn) sowie neuroinflammatorische Prozesse wie Mikrogliose und Astrogliose zur Progression bei. Derzeit gibt es keine Therapie, die das Fortschreiten von Morbus Parkinson verlangsamen oder stoppen kann. Potenzielle Strategien zur Entwicklung neuer Behandlungen umfassen die Verwendung von kleinen RNA-Molekülen wie small interfering RNA (siRNA) oder microRNA (miRNA). SiRNA ermöglicht die gezielte Suppression einzelner krankheitsrelevanter Gene, während miRNA durch die Regulierung zahlreicher Ziel mRNAs breitere pathophysiologische Prozesse modulieren kann. Die effiziente Verabreichung kleiner RNA-Moleküle ist aufgrund der Instabilität der RNA und der Notwendigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, eine Herausforderung. Deshalb haben wir einen auf Nanopartikeln basierenden Ansatz zur intranasalen Applikation von siRNAs im Thy1-aSyn Parkinson-Mausmodell entwickelt. Nach intranasaler Verabreichung verschiedener mit siRNA beladener Nanopartikel beobachteten wir eine weitreichende Verteilung der siRNA im Gehirn, einschließlich des olfaktorischen Bulbus sowie tiefer liegender Hirnregionen wie der Substantia nigra. Die intranasale Verabreichung von siRNA-geladenen Nanopartikeln, die auf das SNCA-Gen abzielen, welches für aSyn kodiert, führte bereits nach vier Tagen Behandlung zu einer signifikanten Verringerung der aSyn-Expression. Aufbauend auf diesen Ergebnissen untersuchten wir unter Verwendung des vielversprechendsten Nanopartikels die intranasale Verabreichung von miR-34b/c, zweier miRNAs mit vielen entzündungs-assoziierten Zielstrukturen. Nach dreimonatiger Behandlung zeigten sich eine deutliche Reduktion der Astrogliose und Mikrogliose im Gehirn von Thy1-aSyn Mäusen. Darüber hinaus zeigten Transkriptom-Analysen zeigten Veränderungen bei Signalwegen, die an Immunreaktionen beteiligt sind, sowie bei Transkripten, die Gliazellen regulieren. Zudem beobachteten wir regionsspezifische Veränderungen der aSyn Level im Gehirn, verbesserte olfaktorische Fähigkeiten, vermehrtes angstassoziiertes Verhalten sowie eine reduzierte Exploration der Mäuse. Unsere Ergebnisse unterstreichen das therapeutische Potenzial der nicht-invasiven, nanopartikelbasierten, intranasalen Verabreichung kleiner RNA-Moleküle. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass miR-34b/c ein starker Modulator von Neuroinflammation ist, was die therapeutische Verwendung von miR-34b/c zu einem interessanten Ansatz für die Behandlung verschiedener Erkrankungen macht, die mit Neuroinflammation einhergehen.