The impact of alpha-synuclein overexpression and LPS exposure on the neurovascular unit in a Parkinson's disease mouse model
Die Parkinson-Krankheit ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung, diagnostiziert auf Grund der sehr charakteristischen motorischen Symptome, wegen des Absterbens dopaminerger Neurone. Andere pathologische Veränderungen sind Lewy Körperchen, positiv für alpha-Synuclein (aSyn) und Entzündungen. All diese pathologischen Veränderungen haben das Potenzial, die Blut-Hirn-Schranke (BHS) negativ zu beeinflussen, das Immunsystem zu stören und zum schnellen Voranschreiten beizutragen. Um die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen der BHS-Beeinträchtigungen zu untersuchen, haben wir ein Mausmodell verwendet, welches humanes aSyn überexprimiert (Thy1-aSyn Maus). Im ersten Teil der Dissertation wurden mikrovaskuläre Veränderungen während Beginn und Voranschreiten der aSyn Überexpression ausgewertet. Dafür wurden Kapillaren aus den Gehirnen von 2 und 6 Monate alten Thy1-aSyn Mäusen und Kontrolltieren isoliert und die Expression verschiedener Proteine bestimmt. Die Ergebnisse zeigen veränderte Transporter Expressionen und eine erhöhte Aktivierung des Endothels. Im zweiten Teil wurde die Empfindlichkeit gegen periphere Entzündungen untersucht. In 3 Monate alten Thy1-aSyn Mäusen konnte 7 Tage nach der i.p. Injektion des bakteriellen Endotoxin Lipopolysaccharid (LPS) deutlich mehr Mikroglia gezählt werden als bei Kontrolltieren. Das intravenös verabreichte Albumin-Fluorescein-Isothiocyanat-Konjugat (FITC-albumin) trat nicht aus den Gefäßen aus. Zusammenfassend bietet die Dissertation eine tiefgreifende Charakterisierung der mikrovaskulären Veränderungen ausgehend von aSyn Überexpression. Zusätzlich wird Einblick in mögliche Ursachen für eine erhöhte vaskuläre Empfindlichkeit gegen Darmentzündungen in der präklinischen Phase der Parkinson-Krankheit gegeben.
Parkinson’s disease (PD) is the second most common progressive neurodegenerative disorder, diagnosed by characteristic motor symptoms caused by dopaminergic neurodegeneration. Other pathologies include Lewy bodies positive for alpha-synuclein (aSyn) and inflammation. All this potentially affects the integrity of the blood-brain barrier (BBB) which may accelerate disease progression by altering immune crosstalk. To resolve the underlying molecular mechanisms of BBB dysfunction in PD, we utilized a mouse model with overexpression of human aSyn that replicates characteristic aSyn pathology and PD symptoms (Thy1-aSyn mice). In the first part of this thesis, microvascular changes during onset and progression of aSyn overexpression are being evaluated. Brain capillaries from 2 and 6 months old Thy1-aSyn and control mice were isolated and protein expression levels evaluated. The results include altered transporter protein expression and increased endothelial activation suggesting that widespread aSyn pathology alters the BBB. The second part of this thesis aims to decipher whether the BBB of Thy1aSyn mice is more vulnerable to external inflammatory stimuli. In fact, 3 months old Thy1-aSyn mice showed enhanced microgliosis 7 days post i.p. injection (dpi) of the bacterial endotoxin lipopolysaccaride (LPS). Myeloid cells were identified as resident brain immune cells. There was no observable leakage at 14 dpi of intravenously injected albumin-Fluorescein-Isothiocyanat-conjugate (FITC-albumin). To summarize, the thesis presents an in-depth characterization of microvascular alterations in response to aSyn pathology using the Thy1-aSyn mouse model. Additionally, it provides insight on increased vascular vulnerability to peripheral gut dysbiosis in a preclinical disease stage of aSyn overexpression.
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