Actin Cytoskeleton Dysregulation in Peripheral Organs in Spinal Muscular Atrophy (SMA)

Die Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine schwere neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust des SMN-Proteins (Survival Motor Neuron) infolge von Mutationen oder Deletionen im SMN1-Gen verursacht wird. Während die SMA in erster Linie Motoneurone betrifft, gibt es auch Hinweise auf eine erhebliche Beteiligung peripherer Organe. Dies unterstreicht den Bedarf für umfassenderen therapeutische StrategienObwohl SMN-restaurative Behandlungen, darunter Nusinersen, Risdiplam und Onasemnogene abeparvovec, die klinische Situation der Patienten signifikant verbessert haben, führen sie nicht zu einer vollständigen Aufhebung systemischer Funktionsstörungen außerhalb des Nervensystem. In dieser Studie wird die Dysregulation des Aktin-Zytoskeletts als potenzieller Faktor für die SMA-assoziierte Pathologie in Herz- und Nierengewebe sowie in Fibroblasten von Patienten untersucht. Unter Verwendung eines SMA-Mausmodells zeigen Untersuchungen des Transkriptoms und Proteinnetzwerkanalysen umfangreiche Defekte beim Umbau des Zytoskeletts im Herzgewebe. Diese umfassen eine Hochregulation der Rho-assoziierten Kinase 2 (ROCK2) und einer Dysregulation von Aktin-bindenden Proteinen wie Profilin 1 (Pfn1), Cofilin 1 (Cfl1), Tropomyosinen und der p21-aktivierten Kinase (PAK). Diese Ergebnisse deuten auf ein gestörtes Actin-Zytoskelett hin, welches zur kardialen Dysfunktion beiträgt. In ähnlicher Weise zeigt die Niere bei der SMA strukturelle Anomalien, eine gestörte Kalzium-Homöostase und eine dysregulierte ERK-Signaltransduktion, was die Hypothese einer weit verbreiteten Störung des Zytoskeletts weiter unterstützt. Um die klinische Relevanz dieser Ergebnisse zu bewerten, wurden Fibroblasten von SMA-Patienten analysiert, die eine Dysregulation von Pfn1 und veränderte Phosphorylierungsmuster aufwiesen. Zusätzlich modulierte die Behandlung mit Nusinersen und Risdiplam die Expression und Phosphorylierung von Pfn1, wenn auch in unterschiedlichem Ausmaß, was auf einen möglichen SMN-unabhängigen Regulationsmechanismus hinweist. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass SMN-unabhängige Signalwege zur SMA-Pathologie beitragen, was Kombinationstherapien erforderlich macht, die sowohl neuronale als auch periphere Dysfunktionen ansprechen. Das Verständnis dieser molekularen Veränderungen ist für die Verbesserung der klinischen Situation und die Entwicklung umfassender Behandlungsstrategien über die SMN-Wiederherstellung hinaus von entscheidender Bedeutung.