Transcriptomic profiling of the hippocampus and frontal cortex in the context of cognitive dysfunction in mouse models of Spinal Muscular Atrophy and Parkinson's disease
Die Spinale Muskelatrophie (SMA) und die Parkinson’sche Erkrankung (PD) gehen beide mit einer Degeneration von neuronalem Gewebe einher. In SMA führt eine Deletion oder Mutation in dem Survival of motoneuron (SMN1) Gen zu einer verringerten Produktion des kodierten SMN Proteins. Das SMN2 Gen kann die SMN Produktion teilweise übernehmen, doch der niedrige SMN-Spiegel führt primär zu einer Degeneration der Motoneurone im Rückenmark mit folgender progressiver Muskelatrophie. Seit einigen Jahren gibt es effektive Medikamente, die die Überlebenszeit der Patienten deutlich verlängern. Dadurch treten neue Phänotypen bei Patienten auf, da sich ein SMN-Mangel auf Dauer auf den ganzen Organismus auswirkt. Hierbei im Fokus steht die Frage, ob auch Neurone im Gehirn betroffen sind, die die kognitiven Fähigkeiten von Patienten beeinflussen. Bisherige Patientenstudien sind widersprüchlich. In Kapitel 1 dieser Arbeit wurde das Transkriptom des Hippocampus und des frontalen Cortex eines schweren SMA Mausmodells zu Beginn der motorischen Symptome (Postnataltag 5, P5) und zu einem späten Zeitpunkt (P7) untersucht. Der Hippocampus und der frontale Cortex sind beide wichtige Regionen für die kognitive Leistungsfähigkeit eines Menschen. Diverse Transkripte, die für Proteine mit Funktionen in kognitiven Prozessen codieren, waren deregulierrt. Außerdem konnten wir potentiell deregulierte molekulare Netzwerke identifizieren. In Kapitel 2 dieser Arbeit wurde dann das Transkriptom des Hippocampus und des frontalen Cortex von Mäusen untersucht, die das alpha-Synuclein (aSyn) Protein über exprimieren (Thy-1 Mausmodel, „line61“). Dieses Protein aggregiert bei Parkinson Patienten und führt zu einem Untergang dopaminerger Neurone in der Substantia nigra. Durch das Prion-artige Verhalten des aggregierenden aSyn sind im weiteren Verlauf auch andere Gehirnregionen wie der Hippocampus und der frontale Cortex betroffen. Dies führt neben den klassischen motorischen Symptomen wie Ruhetremor und Bradykinesie auch zu nicht-motorischen Symptomen. Die Patienten zeigen unter anderem eingeschränkte kognitive Leistungsfähigkeit und Demenz. Wir konnten Veränderungen in der Expression diverser Transkripte nachweisen, die für die synaptische Plastizität und neuronal Übertragung wichtig sind. Am Ende dieser These werden die Überschneidungen zwischen der Transkriptexpression im SMA und PD Mausmodell diskutiert. In allen Analysen war die Expression von Transkripten verändert, die für Proteine kodieren, die in Kognition involviert sind. Es gab jedoch nur wenige Überschneidungen zwischen SMA und PD. Zusammenfassend sind in beiden Erkrankungen molekulare Veränderungen im Hippocampus und im frontalen Cortex nachweisbar, die mit kognitiven Prozessen in Verbindung stehen. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen sind jedoch spezifisch für die hier analysierten Erkrankungen.
Spinal muscular atrophy (SMA) and Parkinson’s disease (PD) are both neurodegenerative diseases. A deletion or mutation in the survival of motoneuron 1 (SMN1) gene results in a decrease of SMN protein production. The SMN2 gene partially compensates this loss. However, low SMN level affects several organs but most sensitive cells are the motoneurons in the spinal cord. Dead of motoneurons results in a progressive, deadly muscle atrophy. Effective treatment options have prolonged lifespan of patients and revealed new phenotypes that might affect other neurons in the central nervous system (CNS) leading to cognitive alterations in patients. Reports about patient’s cognitive abilities are contradictory. Therefore, we investigated in chapter 1, molecular alterations on transcript level in the hippocampus and frontal cortex of a severe SMA mouse model. The hippocampus and the frontal cortex are important for cognitive abilities like memory formation and executive functions. Therefore, molecular alterations in those brain regions can lead to cognitive dysfunctions. We investigated the brain regions at symptom onset (postnatal day 5, P5) and at a severe symptomatic stage (P7) to also depicted developmental aspects. Furthermore, we employed an unbiased method by long-read sequencing. This allowed us to investigate transcript expression as well as a potential different isoform usage. Depending on dysregulated transcripts, we revealed potentially dysregulated molecular networks and activated or inhibited canonical pathways. We found several transcripts connected to neurodevelopment and neurotransmission altered in both brain regions. In chapter 2, we performed the same transcriptome analysis with hippocampus and frontal cortex of an alpha-Synuclein (aSyn) overexpressing mouse model (Thy-1, “line61”) at late prodromal phase (12 month). aSyn aggregation in the substantia nigra (SN) leads to loss of dopaminergic neurons and characterizes PD. aSyn aggregation spreads prion like in further brain regions as the hippocampus. The classical symptoms of PD are bradykinesia, postural instability and resting tremor. Additionally, PD patients display various non-motor symptoms often before the onset of motor symptoms. Among those symptoms is cognitive decline and dementia. Aggregating aSyn in the hippocampus and frontal cortex leads to molecular alterations that contribute to the cognitive phenotype of PD patients. Furthermore, we revealed several dysregulations in transcripts encoding for proteins involved in hippocampal neurogenesis. Finally, we discussed the transcriptional dysregulations of SMA and aSyn overexpressing mice regarding general mechanism of neurodegenerative diseases with motoric and cognitive symptoms. In conclusion, both disease display molecular alterations in the transcriptome of hippocampus and frontal cortex that may affect cognition, but the affected transcripts and, therefore, the mechanisms of a potential affection of cognition differ between both diseases.
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