Cholesterol associated changes in the intestinal tract during infectious hypoxia

Das komplexe Zusammenspiel zwischen dem Darmtrakt, infektiösen Erregern und den körpereigenen Immunabwehrmechanismen ist nach wie vor ein spannendes Feld mit noch vielen offenen Fragen. Bei Infektionen, die mit Entzündungsreaktionen einhergehen, kommt es zu einem "reduzierten Sauerstoffgehalt", was als Hypoxie bezeichnet wird, und die Erreger-Wirt-Interaktionen beeinflusst. Daher fokussiert sich diese Studie auf infektiöse Hypoxie und untersucht die direkten Auswirkungen von Pathogenen wie Staphylococcus aureus und SARS-CoV-2 auf den Sauerstoffstress und den damit verbundenen Cholesterinstoffwechsel im Darm. Unter Verwendung der folgenden verschiedenen experimentellen Modelle werden faszinierende Veränderungen im Darmmilieu während der Infektion analysiert: (i) iPSC-abgeleitete Organoide, die unreife Epithelzellen imitieren, (ii) Kolonoide, die das reife Kolonepithel repräsentieren, (iii) Caco-2-Zellen als funktionelle Absorptionseinheiten des Dünndarms und (iv) ein in-vivo-Hamstermodell, welches ein komplexes Zusammenspiel von Organen und Zellen ermöglicht und eine individuelle, alters- und geschlechtsabhängige Heterogenität in der Population charakterisieren soll.

Als erstes Ziel wurde die Auswirkung der S. aureus-Invasion in intestinale Epithelzellen auf Sauerstoffstress und nachfolgende zelluläre Veränderungen analysiert. Die Ergebnisse zeigen, dass die Infektion mit S. aureus einen signifikanten Abfall sowohl des intrazellulären als auch des extrazellulären Sauerstoffs auslöste, was auf eine deutliche Hypoxie hindeutet. Darüber hinaus führte sie zu einem drastischen Absinken des zellulären Cholesterinspiegels, was eine Stressreaktion mit assoziiertem gestörtem Stoffwechsel anzeigt. Schließlich führte die Infektion zu einer Störung der Lipid-Raft-Struktur und veränderte die Lokalisierung und Aktivität der Sucrase-Isomaltase, eines wichtigen Verdauungsenzyms.

In einem zweiten Teil wurde die Auswirkung einer SARS-CoV-2-Infektion auf den intestinalen Cholesterinstoffwechsel im Hamster in vivo untersucht, da bekannt ist, dass SARS-CoV-2-Infektionen eine Hypoxie verursachen, die mit entzündlichen Prozessen in infizierten Individuen einhergeht und auch die Darmfunktionen beeinträchtigt. Die Daten zeigen, dass eine interessante altersabhängige Anfälligkeit auftritt, wobei ältere Hamster schwerere Symptome und eine höhere Viruslast aufwiesen. Während die Cholesterinwerte bei der Infektion unverändert blieben, wiesen ältere Tiere höhere Ausgangswerte auf. Darüber hinaus wiesen jüngere Hamster, insbesondere Männchen, nach der Infektion einen deutlichen Anstieg der Seitenketten-Oxysterole, insbesondere des 27-Hydroxy-cholesterols, auf. Im Gegensatz dazu beobachtete man bei älteren Hamstern, insbesondere bei infizierten Weibchen, einen Anstieg der Ringoxysterole wie 7-Keto-cholesterol, 5β,6β-Epoxy-cholesterol und 4β-Hydroxy-cholesterol im Dickdarmgewebe. Interessanterweise schien 7β-Hydroxy-Cholesterol bei älteren männlichen Tieren nach der Infektion abzunehmen, was auf unterschiedliche Stoffwechselreaktionen hindeutet.

Insgesamt trägt diese These dazu bei, das dynamische Zusammenspiel zwischen infektiöser Hypoxie, Cholesterinstoffwechsel und Darmreaktionen zu charakterisieren. Indem wir aufzeigen, wie S. aureus die Sauerstoffversorgung und die Cholesterinhomöostase sowie die Darmfunktion stört, und wie die Anfälligkeit für SARS-CoV-2 mit Geschlechts- und altersbedingten Schwankungen der Oxysterolprofile zusammenhängt, beleuchten wir die komplexe zelluläre Interaktion während Infektionen. Dieses tiefere Verständnis ebnet den Weg für potenzielle therapeutische Strategien zum Schutz der Darmgesundheit.