Myeloid cell responses to neurotropic viruses in the skin and the central nervous system

Virusinfektionen des Zentralnervensystems (ZNS) sind eine globale Forschungspriorität, da unsere therapeutischen antiviralen Strategien zur Bekämpfung solcher Krankheiten stark eingeschränkt sind. Bei einer viralen ZNS- Infektion kann die Entzündung des Gehirnparenchyms eine lebensbedrohliche virale Enzephalitis verursachen. Während einer neurotropen Virusinfektion werden myeloide Zellen dringend benötigt, um schützende Immunreaktionen zu orchestrieren. Da die meisten neurotropen Infektionen in peripheren Geweben beginnen, haben wir ein menschliches ex vivo Hautmodell etabliert, um die Auswirkungen einer Infektion mit dem Frühsommer-Meningoenzephalitis-Virus (FSMEV) und von Zeckenspeichel auf verschiedene myeloische Zelltypen zu untersuchen. Wir entdeckten, dass mehrere Untergruppen dendritischer Zellen (DC) aus den Hautexplantaten migrierten, wobei die klassischen DC vom Typ 2 (cDC2) die am häufigsten auswandernde Population waren. Die Injektion von Zeckenspeichel in Hautexplantate führte zu einer Hochregulierung von Aktivierungsmarkern und Chemokinrezeptoren auf den Untergruppen der DC vom Typ 3 (DC3) bzw. der aus Monozyten stammenden DCs (moDCs). Zeckenspeichel induzierte außerdem eine verstärkte Expression mehrerer Aktivierungsmarker bei in vitro generierten moDCs (iv-moDCs). Darüber hinaus wurden iv-moDCs produktiv mit FSMEV infiziert.

FSMEV und West-Nil-Virus (WNV) sind durch Arthropoden übertragene Flaviviren, die für die öffentliche Gesundheit zunehmend von Bedeutung sind. Bei einer Infektion mit FSMEV oder WNV wird insbesondere in der frühen Phase der Infektion das nicht- strukturelle Protein 1 (NS1) aus infizierten Zellen sekretiert (sNS1) und zirkuliert dann im Blutkreislauf. Da myeloische Zellen in der Regel zu den ersten Zelltypen gehören, die auf Infektionen reagieren, haben wir die Auswirkungen von sNS1 auf aus dem Knochenmark der Maus differenzierte DCs (BMDCs) und humane iv-moDC vor einer Poly(I:C)-Stimulation untersucht. Wir beobachteten eine drastisch verringerte Expression von pro-inflammatorischen Zytokinen und Aktivierungsmarkern sowohl auf BMDCs als auch auf iv-moDCs bei sNS1-Vorbehandlungen vor der Poly(I:C)- Stimulation im Vergleich zu Zellen, die nur mit Poly(I:C) stimuliert wurden. Im Vergleich zu BMDCs, die nur mit Poly(I:C) und dem Modellantigen OVA stimuliert wurden, zeigten sNS1-behandelte BMDCs vor der Poly(I:C)- und OVA-Stimulation eine verringerte Restimulationsfähigkeit der antigenspezifischen T-Zellen. sNS1, das von FSMEV oder WNV stammt, beeinträchtigt daher die DC-Antworten auf Entzündungsreize mit Auswirkungen auf die T-Zell-Aktivierung.

Sobald ein Virus das Gehirnparenchym erreicht, wird eine lokale Reaktion ausgelöst. Aufgrund des geringen Regenerationspotenzials des ZNS kann eine überschießende Immunreaktion schädlich sein. Mikroglia sind die lokal im ZNS ansässigen mononukleären Fresszellen und spielen bei der Kontrolle von Virusinfektionen im ZNS eine wichtige Rolle. Hier wird die Reaktion der Mikroglia auf das Vesikuläre Stomatitis- Virus (VSV), einen Verwandten des Tollwutvirus, dargestellt. Eine VSV-Infektion von in vitro-Mikroglia löste eine schnelle angeborene Immunantwort aus, die durch proinflammatorische sowie immunregulatorische Signalwege gekennzeichnet war. Diese Immunreaktion und die Kontrolle der VSV-Transkriptakkumulation erwiesen sich als abhängig von der RIG-I-ähnlichen Rezeptor (RLR) – MAVS-Signalübertragung. In vivo führte die MAVS-Defizienz zu einem erhöhten Schweregrad der Erkrankung und zur Ausbreitung des Virus im gesamten Gehirn. Während sich der Mikroglia-Phänotyp zwischen WT- und MAVS-defizienten Mäusen nicht signifikant unterschied, hatten mehr entzündliche myeloische Zellen den Bulbus olfactorius von MAVS-defizienten Mäusen infiltriert, was mit einer erhöhten Expression von pro-inflammatorischen Zytokinen einherging.