Evaluation of factors influencing angiogenesis and reproduction in a porcine Von Willebrand Disease model

Möller, Rabea

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Evaluation of factors influencing angiogenesis and reproduction in a porcine Von Willebrand Disease model

German
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Das von Willebrand Syndrom (VWS) ist die weltweit häufigste erbliche Gerinnungsstörung und betrifft etwa 1 % der Weltbevölkerung. Wir haben quantitative (Typ 1, Typ 3) Veränderungen des von-Willebrand-Faktors in einem Schweinemodell untersucht. Der von Willebrand Faktor (VWF) ist das wichtigste Protein der Blutgerinnung und vermittelt die Thrombozytenaggregation sowie die Stabilisierung des Gerinnungsfaktors VIII. Patienten mit VWS zeigen neben den bekannten gerinnungsbedingten Symptomen in 20% der Fälle Veränderungen der Angiogenese mit der Entwicklung von Angiodysplasien, z.B. im Magen-Darm-Trakt. Frauen mit VWS zeigen eine erhöhte Rate an Symptomen im Zusammenhang mit dem Reproduktionstrakt, wie z. B. Menorrhagie. Auch ein leicht erhöhtes Risiko für Fehlgeburten wird diskutiert. Zu diesem Zweck wurde aufgrund seiner klinischen Relevanz im Zusammenhang mit Hämorrhagien VWF und FVIII für Untersuchungen ausgewählt. Darüber hinaus wurden die mit den Weibel-Palade-Körpern assoziierten angiogenen Mediatoren Cellular Communication Network Factor 2 (CCN2), Calreticulin (CALR), Endothelin 1 (EDN1), Endothelin Converting Enzyme 1 (ECE1), Insulin like Growth Factor Binding Protein 7 (IGFBP7), Galectin 3 (LGLAS3) und CXC-Motiv-Chemokin 8 (CXCL8) einbezogen. Weitere Untersuchungen betrafen VWF und FVIII in der Blutgerinnungskaskade von zyklischen und trächtigen Tieren sowie das Auftreten von Angiodysplasien und deren histologische Charakterisierung. Es zeigte sich, dass der Verlust von VWF weitreichende Folgen für den gesamten Organismus hat. Die angiogenen Mediatoren waren sowohl auf der Gen- als auch auf der Proteinebene dysreguliert. Die Veränderungen im Blut waren ähnlich zu denen bei Menschen, im Einklang mit dem Bild der Veränderungen der angiogenen Mediatoren. Darüber hinaus zeigte das Schweinemodell Angiodysplasien und neue Hinweise auf eine generell gestörte Angiogenese, deren klinische Auswirkungen in Zukunft genauer untersucht werden sollten. Damit ist das Schweinemodell des VWS einzigartig und geeignet, um weitere Erkenntnisse über die VWD auf genetischer, histologischer und hämostaseologischer Ebene zu gewinnen.

The von Willebrand disease (VWD) is the most common hereditary coagulation disorder worldwide and affects approximately 1% of the world's population. We investigated quantitative (type 1, type 3) changes in the von Willebrand factor in a porcine model. The von Willebrand factor (VWF) is the most important protein in blood coagulation and mediates platelet aggregation as well as the stabilisation of the coagulation factor VIII. Patients with VWD show, in addition to the well-known coagulation correlated symptoms, in 20% of cases changes in angiogenesis with the development of angiodysplasia, e.g. in the gastrointestinal tract. Women with VWD also show an increased rate of symptoms related to the reproductive tract, such as menorrhagia. A slightly increased risk of miscarriage is also discussed. For this purpose, due to their clinical relevance in the haemorrhagic context, VWF and FVIII were selected for investigation. In addition, the Weibel Palade bodies associated angiogenic mediators cellular communication network factor 2 (CCN2), calreticulin (CALR), endothelin 1 (EDN1), endothelin converting enzyme 1 (ECE1), insulin like growth factor binding protein 7 (IGFBP7), galectin 3 (LGLAS3) and CXC motif chemokine 8 (CXCL8) were included. Further studies were performed on VWF and FVIII in the blood coagulation cascade of cyclic and pregnant animals, and the occurrence of angiodysplasia and its histological characterisation. It was found that the loss of VWF has far-reaching consequences for the entire organism. Angiogenic mediators were dysregulated at both the gene and protein level. Changes in the blood were similar to those seen in humans, which also matched the picture of the changes in angiogenic mediators. Furthermore, the pig model also showed angiodysplasia and new indications of a generally disturbed angiogenesis, whose clinical effects should be investigated in more detail in the future. This makes the pig model of VWD unique and suitable for gaining further insights into VWD at the genetic, histological and haemostaseologic level.