Intracerebral pharmacotherapy in epilepsies : strategies to circumvent the development of pharmacological tolerance

Die intrazerebrale Substanzverabreichung ist eine vielversprechende experimentelle Behandlungsstrategie für pharmakoresistente Epilepsien und ermöglicht eine Netzwerkmodulation durch gezielte pharmakologische Interventionen in spezifischen Hirnregionen. In diesem Zusammenhang ist der subthalamische Nukleus (STN) aufgrund seiner Rolle bei der Modulation und Ausbreitung von Anfällen eine Schlüsselzielregion. Frühere Studien haben gezeigt, dass die akute pharmakologische Hemmung des STN durch Substanzen, die über das GABAerge System wirken, antikonvulsive Effekte hervorruft. Beispielsweise wurde gezeigt, dass die akute intrazerebrale Verabreichung des direkten GABA_A-Rezeptor-Agonisten Muscimol und des Antiepileptikums Vigabatrin, welches das GABA-abbauende Enzym GABA-Transaminase (GABA-T) hemmt, antikonvulsive Effekte in verschiedenen Anfalls- und Epilepsiemodellen aufweist. Bei chronischer intrazerebraler Vigabatrin-Verabreichung gingen jedoch die antikonvulsiven Effekte aufgrund der Entwicklung von Toleranz über die Zeit verloren. In der vorliegenden Arbeit wurden drei Strategien zur Umgehung der Toleranzproblematik bei chronischer intra-STN-Pharmakotherapie untersucht: durch Anwendung von Substanzen mit (1) alternativem Wirkmechanismus, (2) multiplen Wirkmechanismen und (3) Implementierung eines diskontinuierlichen Applikationsregimes für die intermittierende, intrazerebrale Substanzverabreichung im STN. Sowohl kontinuierliche Muscimol und Valproat, als auch intermittierende Vigabatrin zeigten signifikante antikonvulsive Effekte. Eine Toleranzentwicklung konnte mit niedrigen, kontinuierlichen Dosen von Valproat umgangen werden, und intermittierende intra-STN-Vigabatrin deutet auf eine Verbesserung von Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu früheren kontinuierlichen Vigabatrin-Verabreichungen hin. Zusammenfassend liefern die vorliegenden Studien wertvolle Einblicke in das Potenzial der intrazerebralen Substanzverabreichung zur experimentellen Anfallskontrolle. Der STN bleibt ein vielversprechendes Ziel für die intrazerebrale Pharmakotherapie, und verschiedene Wirkstoffe, insbesondere Valproat, zeigen vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich langanhaltender, antikonvulsiver Effekte ohne oder mit reduzierter Toleranzentwicklung.