Development of seed amplificafion assays as biomarkers for Alzheimer’s & Parkinson’s disease

Frey, Bryan

Dissertation 2023 CC BY-NC-ND 4.0

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Development of seed amplificafion assays as biomarkers for Alzheimer’s & Parkinson’s disease

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Wir tragen neue Ansätze zur Untersuchung der pathologischen Ausbreitung der Proteine tau und alpha-Synuclein (aSyn) bei der Alzheimer- (AD) und der Parkinson-Krankheit (PD) bei. Das PhD-Projekt gipfelte in drei Seed Amplifikafion assays (SAA), die den Nachweis minimaler Spuren von seeding-fähigen Proteinaggregaten in menschlichen Proben ermöglichten. 1. Tau seeding aggregafion im menschlichen AD-Gehirn. Dieser Teil zeigt, dass tau seeding im menschlichen Gehirn (n=103) eng mit etablierten AD- Biomarkern korreliert. Interessanterweise erfolgt das seeding von SAA-Tau bereits vor neuropathologischen Veränderungen. Diese Arbeit lieferte die Grundlagen für ein CSF tau SAA. 2. AD tau seeding im Liquor (CSF) von lebenden Menschen. Dieses Unterfangen demonstriert zum ersten Mal die Differenzierung einer größeren Anzahl (n=134) lebender AD-Pafienten im Vergleich zu Kontrollpersonen via tau seeding. Interessanterweise ergab sich keine Korrelafion zwischen CSF tau seeding und etablierten Biomarkern, was auf den Nachweis einer anderen pathologische tau-Form hinweist. Die Detekfion von tau seeding in einer beträchtlichen Anzahl von AD-Biomarker-negafiven Individuen könnte auf tau-Seeding als sehr frühen Pathologiemarker hinweisen. Insgesamt bieten die Ergebnisse neue Möglichkeiten die Rolle von tau seeding in der AD- Pathologie direkt bei lebenden Individuen zu erforschen. 3. Erster PD-Biomarker: aSyn SAA für CSF (und weiteren Humanproben). Bemerkenswerterweise war das aSyn SAA seeding im Vergleich zu Kontrollen und anderen neurodegenerafiven Erkrankungen (n = 158) hochspezifisch für Parkinson, was die Rolle des aSyn SAA als PD-Biomarker stärkt. Zusätzlich deutete ein unterschiedliches aSyn-seeding bei Parkinson und Mulfipler Systematrophie, einer mit der aSyn-Aggregafion verwandten Pathologie, auf unterschiedlich aggregierte aSyn „Stämme“ hin.

We contribute novel approaches to study pathological spreading of the proteins tau and alpha-synuclein (aSyn) in Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease (PD). The PhD project culminated in three Seed Amplificafion Assays (SAA), allowing the detecfion of minimal traces of seeding-competent protein aggregates in human samples. 1. Human AD brain tau seeding-aggregafion. This part demonstrates that tau seeding in the human brain (n=103) closely correlates to established AD biomarkers.
Intriguingly, SAA tau seeding occurs even before neuropathological changes. Finally, this work provided the fundamentals for the CSF tau SAA. 2. AD cerebrospinal fluid (CSF) tau seeding in living humans. This undertaking demonstrates the first detecfion and differenfiafion of tau seeding in a larger number (n=134) of living AD vs control subjects. Interesfingly, no correlafion between tau CSF seeding and established biomarkers resulted, indicafing that another pathological tau form is detected.
Seeding detecfion in a substanfial number of AD-biomarker negafive cases could hint of tau seeding as very early pathology marker. Overall, unlocking novel ways to study the role of seeding tau in pathology in living individuals. 3. First PD biomarker: aSyn SAA for CSF (and other samples). Strikingly, aSyn SAA seeding was highly specific for PD compared to controls and other neurodegenerafive diseases (n=158), strengthening its role as PD biomarker. Also, differenfial aSyn seeding in PD and Mulfiple System Atrophy, a related pathology with aSyn aggregafion, indicated disfinct aSyn aggregated strains.