Einfluss einer diätetischen Stickstoff- und/oder Phosphor-Reduktion auf den GCN2/eIF2α/ATF4 Signalweg in der Leber und die Induktion des hepatischen Fibroblasten Wachstumsfaktor 21 (FGF21) in heranwachsenden Ziegen
Geringere Umweltbelastung, Schonung von Ressourcen und Einsparung kostenintensiver Futterrohstoffe machen aus ökologischer und ökonomischer Sicht die Reduzierung von Rohprotein (RP) und Phosphor (P) in der Nutztierfütterung zu einem Thema besonderer Aktualität. Aufgrund der Fähigkeit des endogenen Recyclings von anorganischem Phosphat (Pi) sowie des effektiven Stickstoff- (N-) Recyclings durch den ruminohepatischen Harnstoffzyklus bietet der Wiederkäuer ein hohes Potenzial, die Bestandteile RP und P im Futter zu reduzieren. Dennoch beeinflusst ein diätetisches Eingreifen das ruminale Mikrobiom, welches erheblich an den Verdauungsprozessen der Wiederkäuer beteiligt ist. Die mikrobielle Leistung steht in enger Beziehung zur Aminosäurehomöostase, zum einen durch die mikrobielle Abbauleistung, zum anderen, da die mikrobielle Population selbst in der Lage ist de novo Aminosäuren zu synthetisieren. Säugetiere reagieren auf die Erschöpfung zirkulierender Aminosäuren mit der Initiierung des GCN2/eIF2α/ATF4-Signalwegs. Es ist ein adaptiver Weg zur Wiederherstellung der zellulären Homöostase, dessen zentrale Elemente die Erkennung des Aminosäuremangels durch die Serin/Threonin-Kinase General Control Nonderepressible 2 (GCN2), die Phosphorylierung des Eukaryotischen Translations-Initiationsfaktor 2α (eIF2α) und die Aktivierung des Aktivierenden Transkriptionsfaktors 4 (ATF4) sind. In dieser Studie wurden die Auswirkungen einer diätetischen N- und/oder P-Reduktion auf den beschriebenen Signalweg in der Leber und die Induktion des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 21 (FGF21) in heranwachsenden Ziegen untersucht. Unter diätetischer N-Reduktion kam es infolge einer Abnahme essentieller Aminosäuren zur Initiierung des GCN2/eIF2α/ATF4-Signalwegs. Der transkriptionelle Hauptregulator des Aminosäurestoffwechsels, ATF4, konnte als ursächlich für eine Erhöhung nicht-essentieller Aminosäuren, sowie für die Induktion von FGF21 identifiziert werden. Ein bemerkenswertes Ergebnis ist, dass die Aktivierung des beschriebenen Signalwegs und die Induktion von FGF21 von einer ausreichenden Verfügbarkeit von P abhängig ist. Bei gleichzeitiger Reduktion von N und P kam es in geringerem Maße zur Erschöpfung zirkulierender essentieller Aminosäuren und infolgedessen weder zur Aktivierung des GCN2/eIF2α/ATF4-Signalwegs noch zur Induktion von FGF21, was auf Interaktionseffekte zwischen N und P mit erheblichen Auswirkungen auf zelluläre Prozesse schließen lässt.
Lower environmental impact, resource conservation and savings in cost-intensive feed raw materials make the reduction of crude protein (RP) and phosphorus (P) in livestock feeding a particularly topical issue from an ecological and an economic perspective. Due to the ability of endogenous recycling of inorganic phosphate (Pi) as well as effective N recycling through the ruminohepatic urea cycle, the ruminant offers a high potential for reducing the components RP and P in the feed. Nevertheless, dietary intervention affects the ruminal microbiome, which is significantly involved in the digestive processes of ruminants. Microbial performance is closely related to amino acid homeostasis, not only through microbial degradation capacity, but also because the microbial population itself is capable of synthesizing amino acids de novo. Mammals respond to an imbalance, particularly a deficiency of circulating amino acids, by activating the GCN2/eIF2α/ATF4 pathway. This is an adaptive pathway to restore cellular homeostasis, the central elements of which are the recognition of amino acid deficiency by the serine/threonine kinase general control nonderepressible 2 (GCN2), phosphorylation of eukaryotic translation initiation factor 2α (eIF2α), and activation of activating transcription factor 4 (ATF4). This study investigated the effects of dietary N and/or P reduction on the described signaling pathway in the liver and the induction of fibroblast growth factor 21 (FGF21) in young goats. Dietary N reduction resulted in the initiation of the GCN2/eIF2α/ATF4 pathway due to a decrease in essential amino acids. The transcriptional master regulator of amino acid metabolism, ATF4, could be identified as causative for an increase in non-essential amino acids, as well as for an induction of FGF21. A remarkable finding is that the activation of the described signaling pathway and the induction of FGF21 depend on sufficient availability of P. When N and P were reduced simultaneously, there was less depletion of circulating essential amino acids and consequently neither activation of the GCN2/eIF2α/ATF4 pathway nor induction of FGF21, suggesting interaction effects between N and P with significant implications for cellular processes.
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