Involvement of Fibroblast Growth Factor 2 (FGF-2) in Alcohol Use Disorder (AUD)

Bei der Alkoholkonsumstörung handelt es sich um eine chronische rezidivierende Krankheit. Die AUD ist durch unkontrollierten, übermäßigen Alkoholkonsum, den Verlusten den Alkoholkonsum zu kontrollieren und dem Auftreten von Entzugserscheinungen, sobald der Konsum von Alkohol unterbunden wird, gekennzeichnet. Alkohol gilt als eine der am häufigsten konsumierten Drogen und führt weltweit zu erheblichen gesundheitlichen, gesellschaftlichen und wirtschaftlichen Belastungen. Wiederholter Alkoholkonsum führt zu neuronalen Veränderungen im dopaminergen Schaltkreis des Gehirns. Es wird angenommen, dass diese Neuroadaptationen zu einer veränderten Funktion und Morphologie des Belohnungssystems und den Charakteristika einer Alkoholabhängigkeit führt. Nagetiere haben sich als wertvolles Instrument zur Erforschung der Alkoholsucht erweisen und haben wesentlich zu unserem derzeitigen Verständnis der neurobiologischen Grundlagen von Alkoholabhängigkeit beigetragen. Insbesondere konnte hiermit gezeigt werden, dass der Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 (FGF-2) in Verbindung mit drogenbezogenen Verhaltensweisen, einschließlich Alkoholkonsum, gebracht werden kann. Jüngste Studien zeigen, dass die Verabreichung von Alkohol die Genexpression von FGF-2 in dem mesolimbischen und nigrostriatalen Systemen, auch bekannt als dopaminerges Belohnungssystem, erhöht. Außerdem konnte gezeigt werden, dass Veränderungen der endogenen FGF-2 Funktionen das Alkoholkonsumverhalten bei Nagetieren verändert. Trotz dieser vielversprechenden Erkenntnisse besteht dringender Forschungsbedarf, um die molekularen Mechanismen, die an der bidirektionalen Verbindung von Alkohol und FGF-2 beteiligt sind, zu identifizieren. Die vorliegende These umfasst drei Studien, die jeweils Teilaspekte hiervon untersuchen.

Die erste Studie (Manuskript I) untersuchte alkohol-induzierte Veränderungen der DNA-Methylierung von FGF-2 und dem Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 1 (FGFR1). Außerdem wurde der Zusammenhang zwischen der DNA-Methylierung und der mRNAExpression der jeweiligen Gene analysiert. Wir konnten zeigen, dass wiederholte Zyklen von Alkoholkonsum und Entzug die Promotormethylierung von Fgf-2 und Fgfr1 beeinflussen, und die Methylierung der jeweiligen Hirnregion spezifisch ist. Außerdem zeigen wir, dass der Konsum von Alkohol die mRNA-Expression von FGF-2 und FGFR1 vor allem im dorsomedialen Striatum (DMS), einer Hirnregion des dopaminergen Belohnungssystems, beeinflusst.

In der zweiten Studie (Manuskript II) wurde die Beteiligung von endogenem FGF-2 an alkoholvermittelten Verhaltensweisen untersucht. Der Fokus lag hier auf der Frage, ob das Fehlen von endogenem FGF-2 das Alkoholkonsumverhalten von Nagern beeinflusst oder Auswirkungen auf die belohnenden und hypnotischen Wirkungen von Alkohol hat. Wir konnten zeigen, dass Tiere, denen FGF-2 fehlte, weniger Alkohol konsumierten und eine geringere Präferenz gegenüber Alkohol hatten. Außerdem zeigten diese Tiere ein verändertes Belohnungsverhalten, und brauchten länger, um sich von den hypnotischen Wirkungen von Alkohol zu erholen.

FGF-2 hat eine bedeutsame Rolle bei der Entwicklung und Aufrechterhaltung dopaminerger Neurone. Das Fehlen dieses Wachstumsfaktors konnte mit einem Anstieg von 35% mehr dopaminergen Neuronen im Mittelhirn in Verbindung gebracht werden. Da das dopaminerge System eine zentrale Rolle bei der Alkoholabhängigkeit spielt, wurde in der dritten Studie (Manuskript III) die Rolle von endogenem FGF-2 in Bezug auf das dopaminerge System untersucht. Außerdem wurde analysiert, ob diese Veränderungen das veränderte Trinkverhalten der FGF-2 KO-Tiere erklären kann. Durch die Kombination von Transkriptomics- und Proteomics-Analysen konnten wir zeigen, dass das Fehlen von FGF-2 sowohl den transkriptionellen Fingerabdruck von dopaminergen Neuronen des Mittelhirns als auch die Proteintranslation und relevante Signalwege in verschiedenen Hirnregionen des dopaminergen Systems verändert.

Zusammenfassend liefern die hier gezeigten Daten einen eindeutigen Hinweis, dass FGF-2 den Alkoholkonsum und die damit verbundenen Verhaltensweisen bei Nagetieren beeinflusst. Somit repräsentiert dieser Wachstumsfaktor einen möglichen Ansatz den Alkoholkonsum zu reduzieren und könnte als Kandidat für zukünftige pharmakologische Therapiemöglichkeiten bei Alkoholkonsumstörungen in Betracht gezogen werden.