Evolution and host-immune response in hepaciviral infection

Das Hepatitis-C-Virus (HCV) stellt nach wie vor eine globale Gesundheitsbelastung dar, mit weltweit mehr als 70 Millionen infizierten Menschen. Trotz der hohen Heilungsrate von direkt wirkenden antiviralen (DAA) Medikamenten von über 90 Prozent, bleibt der Effekt auf Populationsebene begrenzt. Die Hauptgründe dafür sind Unterdiagnostik, fehlende Immunität und mangelnde Medikamentenverfügbarkeit. Selbst wenn Patienten mit DAAs geheilt werden können, bleibt das Risiko einer Lebererkrankung hoch. 
Um das Ziel der WHO, HCV zu eliminieren, zu erreichen, scheint ein prophylaktischer Impfstoff unumgänglich. Die Entwicklung eines Impfstoffs ist jedoch durch das Fehlen eines immunkompetenten Tiermodells erschwert.
Das Equine Hepacivirus (EqHV) ist der engste Verwandte des HCV und eignet sich daher als Surrogatmodel für die Untersuchung von Hepaciviren. In dieser Thesis haben wir die Evolution, Immunreaktionen, Übertragung und Pathogenese von Hepaciviren analysiert.
In der Tat waren Mutationsmuster des Glykoproteins (E1E2) in akut und chronisch EqHV-infizierten Pferden und HCV-infizierten Patienten ähnlich. Jedoch war insgesamt die Heterogenität der EqHV-Viruspopulationen im Vergleich zu HCV weniger ausgeprägt, was möglicherweise die geringere Chronizitätsrate bei Pferden widerspiegelt. Interessanterweise stellten wir fest, dass die N-terminale Region von E2 bei EqHV verkürzt zu sein scheint. Diese Region, die auch als hypervariable Region 1 bekannt ist, spielt eine wichtige Rolle bei der Immunevasion von HCV. Auch anderen Hepaciviren, die Säugetiere infizieren, scheint eine HVR1-ähnliche Region zu fehlen, was auf eine wichtige evolutionäre Rolle der HVR1 bei HCV im Menschen hindeutet. 
HCV hat einen sehr begrenzten Speziestropismus und infiziert nur Hepatozyten von Menschen und Schimpansen. EqHV infiziert sowohl Pferde als auch Esel. Die Rate der RNA-positiven Tiere ist bei Eseln im Vergleich zu Pferdekohorten jedoch geringer, was auf eine höhere Resistenz bei Eseln hindeutet. Hier konnten wir zeigen, dass Esel für eine EqHV-Inokulation genauso empfänglich sind wie Pferde, aber eine weniger spezifische antivirale Immunreaktion zeigen.
HCV ist ein durch Blut übertragenes Virus, das üblicherweise durch Nadelstichverletzungen, Bluttransfusionen oder bei Drogeninjektion übertragen wird. Der Übertragungsweg von EqHV ist nach wie vor unbekannt. Um die minimale infektiöse Dosis zu bestimmen, haben wir acht  Pferde mit abnehmender Viruslast infiziert. 13 RNA-Kopien pro Inokulation waren noch infektiös, während sieben RNA-Kopien nicht zu einer produktiven Infektion führten. Interessanterweise schienen die Dauer der Infektion und die Serokonversion von der Inokulationslast abhängig zu sein. Eine Infektion mit einer hohen Dosis führte zu einer starken Immunantwort, einer schnelleren Antikörperinduktion und einem schnelleren Rückgang der Viruslast, während eine Infektion mit einer mittleren oder niedrigen Dosis eine schwächere Reaktion zeigte.