Immune reactions shaped by birch pollen and human cytomegalovirus exposure in monocyte derived dendritic cells
Birch pollen triggers seasonal allergic rhinitis in sensitized individuals. However, healthy individuals are also at risk to show immune alterations caused by pollen. Bioactive compounds contained in pollen can be taken up by dendritic cells (DC) and alter their immune responses, irrespective of the atopy status of the individual. So far, varying conclusions have been drawn from observational studies correlating birch pollen season, with infection frequency. While some studies show that birch pollen exposure can be a triggering factor for SARS-Cov2 infection rates and for herpes virus reactivation from latency, another study postulated that birch pollen season provides protection against flu like infections. Nevertheless, the effect of pollen on innate antiviral immunity is still largely unknown. Furthermore, the impact of birch pollen exposure on immune cell susceptibility to viral infections has not been addressed. We aimed to study immune signatures of human monocyte-derived dendritic cells (moDC) following stimulation with aqueous birch pollen extract (APE). Additionally, we addressed how APE exposure of moDC affects their antiviral responses and susceptibility to viral infection. We utilized human cytomegalovirus, which is a human beta herpesvirus. This virus can infect myeloid cells in vitro and in vivo, establish latency in cells of the myeloid lineage and even exploit these cells for its dissemination. We performed bulk RNA sequencing of monocyte-derived dendritic cells (moDC) treated with aqueous pollen extract (APE) in the presence or absence of a GFP expressing human cytomegalovirus (HCMV). We aimed to characterize specific gene signatures induced by APE and determine how APE modulates the overall immune response to HCMV infection. RNA-seq analysis unraveled that APE treatment induced pro-inflammatory gene signatures in moDC. Some of these genes were similarly regulated by HCMV infection. Interestingly, moDC co-treated with APE and HCMV were more susceptible to HCMV replication and subsequent release of viral progeny compared to moDC infected with HCMV alone. Furthermore, APE treatment of moDC upon HCMV infection, boosted the cell’s IFN-α and IL-6 responses. The overall gene expression in moDC was skewed to a PI3K and NF-κB controlled response upon APE and HCMV co-treatment. Interestingly, inhibition of PI3K and NF-κB in moDC ameliorated HCMV infection in a dose dependent manner. However, only NF-kB inhibition prevented APE mediated enhancement of HCMV infection. Our results highlight that inflammation caused by birch pollen exposure could increase the frequency of herpesvirus infections, and lead to pathological outcomes, especially in susceptible individuals.
Birkenpollen lösen bei sensibilisierten Personen eine saisonale allergische Rhinitis aus. Aber auch bei gesunden Personen besteht das Risiko, dass sie durch Pollen verursachte Immunveränderungen aufweisen. In Pollen enthaltene bioaktive Verbindungen können von dendritischen Zellen (DC) aufgenommen werden und deren Immunreaktionen verändern, unabhängig vom Atopiestatus der Person. Bisher wurden aus Beobachtungsstudien, die einen Zusammenhang zwischen der Birkenpollensaison und der Infektionshäufigkeit herstellen, unterschiedliche Schlussfolgerungen gezogen. Während einige Studien zeigen, dass die Exposition gegenüber Birkenpollen ein auslösender Faktor für Erhöhung der SARS-Cov2-Infektionsrate und für die Reaktivierung von Herpesviren aus der Latenzzeit sein kann, postuliert eine andere Studie, dass die Birkenpollensaison einen Schutz vor grippalen Infektionen bietet. Dennoch ist die Wirkung von Pollen auf die angeborene antivirale Immunität noch weitgehend unbekannt. Darüber hinaus wurde die Auswirkung der Birkenpollenexposition auf die Anfälligkeit von Immunzellen für Virusinfektionen noch nicht untersucht. Unser Ziel war es, die Immunsignatur von menschlichen aus Monozyten- abgeleiteten dendritischer Zellen (moDC) nach Stimulation mit wässrigem Birkenpollenextrakt (APE) zu untersuchen. Außerdem untersuchten wir, wie die APE-Exposition von moDC ihre antiviralen Reaktionen und ihre Anfälligkeit für Virusinfektionen beeinflusst. Wir verwendeten das humane Zytomegalievirus, ein humanes Beta-Herpesvirus. Dieses Virus kann myeloide Zellen in vitro und in vivo infizieren, eine Latenz in Zellen der myeloidien Linie etablieren und diese Zellen sogar für seine Verbreitung nutzen. Wir führten eine RNA-Seq von aus Monozyten (moDC) durch, die mit wässrigem Pollenextrakt (APE) in Gegenwart oder Abwesenheit eines GFP-exprimierenden humanen Zytomegalivirus (HCMV) behandelt wurden. Unser Ziel war es, spezifische Gensignaturen zu charakterisieren, die durch APE induziert werden, und festzustellen, wie APE die allgemeine Immunantwort auf eine HCMV-Infektion moduliert. RNA-seq-Analysen ergaben, dass die APE-Behandlung pro-inflammatorische Gensignaturen in moDC induzierte. Einige dieser Gene wurden in ähnlicher Weise durch eine HCMV-Infektion reguliert. Interessanterweise waren moDC, die gemeinsam mit APE und HCMV behandelt wurden, anfälliger für die HCMV Infektion und die anschließende Freisetzung von viralen Nachkommen im Vergleich zu moDC, die nur mit HCMV infiziert waren. Darüber hinaus verstärkte die APE-Behandlung von moDC nach einer HCMV-Infektion die IFN-α- und IL-6 Sekretion der Zellen. Die gesamte Genexpression in moDC wurde durch eine PI3K- und NF-κB-gesteuerte Gene induziert. Die Hemmung von PI3K und NF-κB in moDC die HCMV-Infektion in einer dosisabhängigen Weise. Allerdings verhinderte nur die NF-kB-Hemmung die APE-vermittelte Verstärkung der HCMV-Infektion. Unsere Ergebnisse unterstreichen, dass durch Birkenpollen verursachte Reaktionen in Immunzellen die Häufigkeit von Herpesvirus-Infektionen erhöhen und zu pathologischen Ergebnissen führen könnte, insbesondere bei anfälligen Personen.
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