Training of Classifier Models from Multiple Independent Transcriptome Expression Studies

Hochdimensionale Genexpressionsdaten werden regelmäßig verwendet, um verschiedene Gruppen von Samples mithilfe von Machine learning Methoden zu unterscheiden. Mittlerweile gibt es viele dieser Daten frei verfügbar in öffentlichen Internet-Datenbanken. Werden bei Training und Test des Klassifikationsmodells Daten von mehreren, unabhängigen Studien verwendet, kann sich die Verallgemeinerbarkeit des Klassifikationsmodells erhöhen, das heißt, dieses kann für eine höhere Anzahl Studien anwendbar sein, und die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse, zum Beispiel die berechnete Genauigkeit (engl. Accuracy) des Modells lässt sich bei der Anwendung auf neue Studien ggfs. besser reproduzieren. Gleichzeitig erhöht sich die Fallzahl, wodurch die Klassifikationsmodelle eine bessere Trainingsgrundlage haben. Zur Kombination mehrerer, unabhängiger Genexpressionsstudien existiert bereits Literatur, welche sich allerdings nicht auf den Kontext der Klassifikation bezieht, sondern vor allem auf die differentielle Expressionsanalyse. Diese Arbeit befasst sich mit verschiedenen Problemen beim Verbinden unabhängiger Genexpressions-Datensätze zum Zwecke des Trainings und der Evaluation von Klassifikationsmodellen.

Im ersten Teil dieser Arbeit wurden zwei unterschiedliche Strategien der Klassifikation auf Grundlage mehrerer, unabhängiger Genexpressionsstudien verglichen, die sich darin unterscheiden, in welchem Schritt die Information der verschiedenen Studien in der Analyse verbunden werden. Dabei handelt es sich um die Strategie „Data merging“, in der die Datensätze direkt verbunden werden, und um die Strategie „Results merging“, in der die Klassifikationsergebnisse verbunden werden. Die beiden Strategien wurden zum einen in einer Simulationsstudie mit künstlich generierten Daten miteinander verglichen. Die Simulationsstudie beinhaltete mehrere Szenarios, in denen die Anzahl Studien, die Stärke des Batcheffekts zwischen den Datensätzen, und die Differenzierbarkeit der Klassen variierten. Zum anderen wurden die Strategien in der Anwendung auf drei reale Datensätze aus der Internet-Datenbank „Gene Expression Omnibus“ verglichen. Als Klassifikationsmodelle wurden fünf gebräuchliche Standardtechniken verwendet, und zwar Support Vector Machines, Lineare Diskriminanzanalyse, Künstliche neuronale Netze, Random Forest, und LASSO. Als Validierungstechnik wurde die Cross-Study Validierung verwendet. Die Ergebnisse zeigen, dass die „Data merging“-Strategie in den Szenarios mit mindestens drei Trainingsstudien vor allem bei einer hohen Differenzierbarkeit zwischen den Klassen die höhere Genauigkeit erreichte, während die „Results merging“-Strategie in den Szenarios mit zwei Trainingsstudien besser abschnitt. In der Anwendung auf die realen Datensätze konnte kein Unterschied zwischen beiden Strategien festgestellt werden.

Neben der Frage des Zeitpunkts der Verbindung der Studien in der Analyse, ist ein weiterer Aspekt der Verbindung der Studien die Übersetzung von Gen- und Proben-Identifiern. Die Datensätze können nur mit einheitlichen Identifiern verbunden werden, des Weiteren benötigen die Klassifikationsmodelle dieselben Merkmale in Trainings- und Testdaten, sodass die Identifier vor der Analyse übersetzt werden müssen. Jedes Microarray-Modell besitzen einen eigenen Typ von Proben-Identifiern, während RNA-Seq-Daten häufig mit einem von mehreren Typen von Gen-Identifiern annotiert sind. Es gibt in verschiedenen R-Paketen und in den Internet-Datenbanken Übersetzungstabellen, in denen sich die Identifier jedoch nicht eindeutig einander zuordnen lassen, sondern es häufig mehrere Übersetzungsmöglichkeiten pro Identifier gibt. Dadurch gibt es mehrere Strategien zur Übersetzung zwischen den Identifier-Typen. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die Expansions-Komprimierungs-Strategie mit der 1:1-Strategie bezüglich der Leistung der auf den verbundenen Daten trainierten Klassifikationsmodelle verglichen. In der Expansion-Komprimierung-Strategie werden die Daten expandiert, wenn sich ein Identifier des ursprünglichen Typs in mehrere Identifier des anderen Typs übersetzen lässt, und die Daten werden komprimiert, wenn sich mehrere Identifier des ursprünglichen Typs in denselben Identifier des anderen Typs übersetzen lassen. In der 1:1-Strategie werden nur die Daten von den Identifiern des ursprünglichen Typs verwendet, die sich nur in einen Identifier des anderen Typs übersetzen lassen, welcher sich wiederum auch aus keinem anderen Identifier des ursprünglichen Typs übersetzen lässt. Die beiden Strategien wurden anhand von zwei Beispielen verglichen, mit jeweils drei Datensätzen aus der Internet-Datenbank „Gene-Expression-Omnibus“. Im ersten Beispiel sollten Samples von Individuen mit Lungenfibrose von Samples von gesunden Individuen unterschieden werden, während im zweiten Beispiel zwischen den Klassen Dengue Fieber und Kontrollgruppe differenziert werden sollte. Der gemeinsame Identifier-Typ, in den die Identifier-Typen der Datensätze mithilfe der Strategien übersetzt wurden war im ersten Beispiel der Transkript-Identifier-Typ Refseq-accession-number, kurz Refseq-ID, im zweiten Beispiel der Gen-Identifier-Typ Gensymbol. Im ersten Beispiel zeigte die Klassifikation nach Anwendung der Expansions-Komprimierungs-Strategie eine höhere Genauigkeit und Spezifität, während im zweiten Beispiel kein Unterschied erkennbar war. Der größere Unterschied zwischen den beiden Strategien im ersten Beispiel lässt sich darauf zurückführen, dass es bei der Übersetzung in einen Transkript-Identifier-Typen häufiger multiple Übersetzungsmöglichkeiten gibt, dadurch, dass nicht nur einzelne Gene, sondern auch einzelne Transkripte benannt sind. Dadurch unterscheiden sich die aus den beiden Strategien resultierenden übersetzten Daten deutlicher voneinander.