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Kardiale Regeneration des chronisch verletzten Herzens mittels künstlichem Herzgewebe aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen

The use of human engineered heart tissue has evolved in the past years as a novel therapeutic approach for the regeneration of the injured heart. Previous transplantation studies in a guinea pig model revealed prominent grafts that resulted in an improvement of the left ventricular function. However, these data were generated in the subacute injury model (7 days after injury). In contrast, advanced heart failure is typically the result of a chronic remodeling process. Thus, from a clinical point of view, it is essential to study myocardial regeneration in the chronic stage of injury.

Human engineered heart tissues were generated from stem cell-derived cardiomyocytes. Cryoinjury of the myocardium was induced in a guinea pig model. In the first part of the study, engineered heart tissues were in-vitro cultured for several weeks. The coherently beating heart tissues were implanted epicardially four weeks after injury. Control animals received cell-free constructs. Cardiac function was evaluated by serial echocardiography. After a follow-up period of four weeks, animals were sacrificed and the hearts were excised for histological analyses.

Cardiac damage resulted in large transmural myocardial lesions that accounted for 27% of the left ventricle. Hearts in the intervention group exhibited compact myocardial islets of human origin that remuscularized 5% of the scar. Echocardiographic analysis showed no increase in left ventricular function after transplantation, highlighting the difficulties for a regenerative approach.

The second part of the study investigated whether the use of immature engineered heart tissues that were not precultured in-vitro could enhance transplantation success. Cryoinjury resulted in the same size of transmural scars (26% of the left ventricle). The grafts remuscularized on average 9% of the scar area. Human cardiomyocyte density in the graft was higher compared to previous studies using in-vitro maturated engineered heart tissues and had a greater population of immature cells. Echocardiographically, there was a slight improvement in left ventricular function after transplantation.

In summary, based on the results from the first study, it can be concluded that remuscularization of the chronically injured heart with engineered heart tissue is approximately 50% less effective than in the subacute model and, in the dose used, not sufficient to enhance left ventricular function.

The outcome of the second study revealed that the use of immature engineered heart tissues resulted in larger grafts with a higher density of cardiomyocytes. This was accompanied by a partial improvement in function compared to the control group.

Der Einsatz von humanem künstlichen Herzgewebe hat sich in den vergangenen Jahren zu einem neuen therapeutischen Ansatz für die Regeneration des verletzten Herzens entwickelt. Vorausgegangene Transplantationsstudien im Meerschweinchenmodell konnten prominente Grafts aufzeigen, welche zu einer Verbesserung der linksventrikulären Funktion führten. Diese Daten wurden jedoch im subakuten Verletzungsmodell generiert (7 Tage nach Verletzung). Eine fortgeschrittene Herzinsuffizienz ist jedoch in der Regel das Produkt eines chronischen Remodellierungsprozesses. Somit ist es aus klinischer Sicht unabdingbar, die Regeneration des Herzmuskels in der chronischen Phase nach Schädigung zu untersuchen.

So wurde humanes künstliches Herzgewebe aus Stammzell-abgeleiteten Kardiomyozyten generiert. Im Meerschweinchenmodell wurde eine Kryoverletzung des Myokards induziert. Die künstlichen Herzgewebe wurden im ersten Studienteil mehrere Wochen in-vitro kultiviert. Die kohärent schlagenden Herzgewebe wurden vier Wochen nach Verletzung epikardial implantiert. Die Kontrolltiere erhielten zellfreie Konstrukte. Die Herzfunktion wurde mittels serieller Echokardiographie untersucht. Nach einer Nachbeobachtungszeit von vier Wochen wurden die Tiere getötet und die Herzen für histologische Analysen entnommen.

Die Schädigung des Herzens führte zu großen transmuralen Myokardverletzungen, die 27% des linken Ventrikels ausmachten. Die Herzen der Interventionsgruppe wiesen kompakte Myokardinseln humanen Ursprungs auf, die 5% der Narbe remuskularisierten. Die echokardiografische Analyse zeigte keinen Anstieg der linksventrikulären Funktion nach Transplantation, was die Schwierigkeiten für einen regenerativen Ansatz verdeutlicht.

Im zweiten Studienteil wurde untersucht, ob die Verwendung von unreifen künstlichen Herzgeweben, welche nicht in-vitro vorkultiviert wurden, den Transplantationserfolg steigern kann. Die Kryoverletzung führte zu gleichgroßen transmuralen Narben, wie in der ersten Studie (26% des linken Ventrikels). Die Transplantate remuskularisierten im Durchschnitt 9% der Narbenfläche. Die Dichte der humanen Kardiomyozyten im Transplantat war, im Vergleich zu früheren Studien mit in-vitro-gereiften Herzgeweben, höher und wies eine größere Population unreifer Zellen auf. Echokardiographisch zeigte sich eine tendenzielle Verbesserung der linksventrikulären Funktion nach Transplantation.

Zusammenfassend lässt sich anhand der Resultate aus der ersten Studie konkludieren, dass die Remuskularisierung des chronisch verletzten Herzens mit künstlichem Herzgewebe möglich ist, jedoch deutlich kleinere humanen Grafts erzeugt, die in der verwendeten Dosis nicht zu einer linksventrikulären Funktionsverbesserung geführt haben.

Die Ergebnisse der zweiten Studie offenbarten, dass der Einsatz von unreifen künstlichen Herzgeweben in größeren Grafts mit einer höheren Dichte an Kardiomyozyten resultiert. Dies ging einher mit einer partiellen Funktionsverbesserung im Vergleich zur Kontrollgruppe.

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