Untersuchungen zur Therapie und Diagnostik der degenerativen Mitralklappenerkrankung : Placebo-kontrollierte Crossover Studie mit Pimobendan bei Hunden im Stadium B1 und Evaluierung neuer kardialer Biomarker

Hunde mit einer degenerativen Mitralklappenerkrankung (DMVD) sind häufige Patienten in der Kleintierpraxis. Daher war es das Ziel der vorliegenden Arbeit neue Erkenntnisse zur Diagnostik und stadiengerechten Therapie der Mitralklappenerkrankung zu gewinnen. Hierfür wurde im ersten Teil der Arbeit der Effekt von Pimobendan auf Hunde im ACVIM Stadium B1 untersucht. In einem zweiten Teil wurden die Biomarker Galectin-3 und ST2 auf ihren diagnostischen Nutzen bei Hunden mit einer DMVD überprüft. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurden 15 Hunde mit einer DMVD im Stadium B1 über ein Jahr in einem doppelt verblindeten Crossover-Design begleitet. Die Patienten wurden randomisiert in zwei Sequenzgruppen eingeordnet, wobei die Hunde in Sequenzgruppe AB über die ersten sechs Monate mit Pimobendan behandelt und nach einer Auswaschphase auf Placebo umgestellt wurden. Die Behandlung der Sequenzgruppe BA erfolgte entsprechend in umgekehrter Reihenfolge. In Intervallen von drei Monaten wurden eine echokardiografische Untersuchung, ein standardisierter submaximaler Belastungstest mit der Messung von NT-proBNP, cTnI und Laktat jeweils vor und nach Belastung durchgeführt. Über einen Fragebogen, der sich an die Patientenbesitzer richtete, wurden vor allem Informationen über den klinischen Verlauf gewonnen. Im zweiten Teil der Arbeit sollten die Biomarker Galectin-3 und ST2, begleitend mit NT-proBNP und cTnI auf ihren Nutzen in der Diagnostik und Einteilung der DMVD in ihre verschiedenen Krankheitsstadien untersucht werden. Hierfür wurden in einer prospektiven Studie 64 Patienten mit einer DMVD der Stadien B1, B2 und C sowie 21 Hunde als gesunde Kontrollgruppe eingeschlossen. Zusätzlich wurden alle Probanden bei der Eingangsuntersuchung und sechs Monate später echokardiografisch untersucht und ihnen wurde Blut entnommen. Bezogen auf den ersten Teil der Arbeit konnte in der Behandlungssequenz mit Pimobendan an Tag 90 vor Belastung eine signifikant niedrigere NT-proBNP-Konzentration im Vergleich zur Placebosequenz gemessen werden (p = 0,033). Im Hinblick auf den zeitlichen Verlauf innerhalb der Pimobendansequenz sanken die NT-proBNP-Konzentrationen sowohl an Tag 90 vor (p = 0,0021) und nach Belastung (p = 0,0028) als auch an Tag 180 vor (p = 0,0175) und nach Belastung (p = 0,0016) im Vergleich zur Eingangsuntersuchung deutlich. In der Behandlungssequenz mit Placebo war keine signifikante Senkung festzustellen. Weiterhin wurde der Anstieg von NT-proBNP nach Belastung unter der Behandlung mit Pimobendan an Tag 180 im Vergleich zu Tag 90 (p = 0,0452) signifikant abgeschwächt. Der linke Ventrikel war an Tag 180 unter der Behandlung mit Pimobendan auffällig kleiner (p = 0,032) als zur Eingangsuntersuchung. Für die anderen erhobenen Parameter cTnI, LA/Ao, FS, Laktat und Herzfrequenz konnte weder zwischen den beiden Behandlungssequenzen noch zwischen den Untersuchungszeitpunkten signifikante Unterschiede detektiert werden. Im Fragebogen gaben an Tag 90 (11/15) und an Tag 180 (12/15) Patientenbesitzer an, dass ihre Hunde unter Pimobendan aktiver waren, während unter der Behandlung mit Placebo nur wenige Hunde an Tag 90 (2/15) und an Tag 180 (5/15) als vermehrt aktiv beschrieben wurden. Im Rahmen des zweiten Teils der vorliegenden Arbeit war kein signifikanter Unterschied in den Konzentrationen von Galectin-3 und ST2 zwischen Hunden verschiedener Krankheitsstadien, sowie zwischen erkrankten und gesunden Hunden messbar. Im Verlauf von Eingangs- zu Folgeuntersuchung entwickelte sich jedoch ein signifikanter Anstieg der ST2-Konzentration bei den Patienten im Stadium B1 (p = 0,0006) und bei der gesunden Kontrollgruppe (p = 0,041). Die NT-proBNP- und cTnI-Konzentration stiegen mit zunehmender Schwere der Erkrankung an und waren im Stadium C signifikant erhöht. Auch mithilfe eines in der ROC-Kurve ermittelten Grenzwertes konnten die schwer erkrankten Hunde des Stadiums C recht sicher von den anderen Stadien sowie den Gesunden unterschieden werden. Eine zuverlässige Differenzierung der präklinischen Stadien alleinig anhand der Biomarker war allerdings nicht möglich. Mit der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass Pimobendan auf die Lebensqualität und verschiedene kardiale Parameter bei Hunden im Stadium B1 der DMVD positive Effekte hat und somit die Behandlung in diesem Frühstadium sinnvoll sein kann. Weitere Langzeituntersuchungen unter Berücksichtigung des Krankheitsverlaufs und der Überlebenszeit unter Therapie sind notwendig. Die Suche nach geeigneten Biomarkern ist nicht abgeschlossen, da sich die hier untersuchten und für den Hund mit Herzerkrankungen erst kürzlich in Betracht gezogenen Biomarker, Galectin-3 und ST2 in der vorliegenden Studie als ungeeignet für die Erkennung und das Staging der DMVD erwiesen haben. Gegebenenfalls könnten sich serielle Messungen von ST2 sich für ein Monitoring von Patienten mit DMVD eignen.