Experimentelle Untersuchungen zur antiarrhythmischen Wirkung von Dantrolen am isolierten Kaninchenherzen

Hintergrund und Zielsetzung:
Lebensgefährliche Arrhythmien können zu plötzlichen Todesfällen führen. Die antiarrhythmische Forschung ist deshalb sowohl im veterinärmedizinischen als auch im humanmedizinischen Bereich von herausragender Bedeutung. Gerade hinsichtlich schwerer Herzrhythmusstörungen, die durch Medikamente als Nebenwirkungen induziert werden oder angeboren sein können, wie beispielsweise polymorphe ventrikuläre Tachykardien vom Torsade de Pointes-Typ, ist es von großem Interesse, weitere Medikamente mit antiarrhythmischem Potential zu finden, die diese Arrhythmien aufheben können.
Dantrolen, ein peripheres Myotonolytikum, scheint keinerlei Wirkung auf die Herz- sowie die glatte Muskulatur zu haben. Allerdings mangelt es an systematischen Untersuchungen hinsichtlich der elektrophysiologischen Wirkung von Dantrolen an diesen Muskelzelltypen. Untersuchungen an Ganzherzmodellen eignen sich besonders zur Untersuchung von pro- und antiarrhythmischen Effekten unterschiedlicher Pharmaka. Das Kaninchenmyokard ist hinsichtlich der Physiologie der Ionenströme dem des Menschen sehr ähnlich und damit als Modell für das menschliche Herz gut geeignet. Ziel dieser Arbeit war es, an isolierten, Langendorff-perfundierten Kaninchenherzen weitere Erkenntnisse zur antiarrhythmischen Dantrolenwirkung anhand von elektrophysiologischen Untersuchungen zu erlangen.
Methoden und Ergebnisse:
Es wurden die isolierten Herzen von weiblichen herzgesunden Neuseelandkaninchen in der Langendorff-Apparatur retrograd perfundiert. Über acht epi- und endokardiale MAP-Katheter konnten die ventrikulären Aktionspotentiale abgeleitet und anschließend ausgewertet werden, ebenso wie die Refraktärzeiten und die Dispersion mittels einer Frequenztreppe zwischen 900 ms und 300 ms stimuliert. Außerdem konnte über ein 12-Kanal-EKG die QT-Zeit gemessen werden.
Die als erstes untersuchte Dosis-Wirkungs-Beziehung von 10 bzw. 20 μM Dantrolen stellte die Grundlage für die weiterführenden Versuchsreihen dar. Anschließend wurden durch Infusion von 300 μM des Makrolidantibiotikums Erythromycin ein medikamentös induziertes Long-QT-2-Syndrom bzw. durch 0,5 μM des Alkaloids Veratridin ein Long-QT-3-Syndrom herbeigeführt. Die darauffolgende Infusion von 20 μM Dantrolen schaffte es, bei beiden Long-QT-Syndromen die QT-Zeiten und die Dispersion der Repolarisation wieder signifikant zu verkürzen. Im Long-QT-2-Syndrom kam es zusätzlich noch zu einer signifikanten Verkürzung der Refraktärzeit unter Dantrolen. Häufig auftretende Arrhythmien wie frühe Nachdepolarisationen und Torsade de Pointes konnten durch Dantrolen im Long-QT-Syndrom effektiv reduziert werden.
Auf das seltene Short-QT-Syndrom, dass in diesem Versuchsmodell durch 1 μM Pinacidil induziert wurde, hatte Dantrolen keinen nennenswerten Einfluss. Keiner der gemessenen Parameter (QT-Zeit, APD90, Refraktärzeit, Dispersion der Repolarisation, Inzidenz von Kammerflimmern und ventrikulären Tachykardien) konnte durch Dantrolen verbessert werden. Es kam sogar zu einer teilweisen signifikanten Verschlechterung der Messergebnisse.
Schlussfolgerung:
Die vorliegende Arbeit zeigt, dass Dantrolen effektiv das Auftreten von ventrikulären Arrhythmien sowohl beim LQTS2, ausgelöst durch Erythromycin, als auch beim LQTS3, ausgelöst durch Veratridin, unterdrücken kann. Dantrolen könnte somit als potenzielles antiarrhythmisches Therapeutikum zur Verhinderung von TdP in einem medikamentös induzierten LQTS in Betracht gezogen werden. Bei der Betrachtung des SQTS hat Dantrolen auf Grundlage der vorliegenden Ergebnisse kein antiarrhythmisches Potential.