Investigations about the pathogenesis of Rift Valley fever virus encephalitis in mouse models
Die vorliegende Arbeit behandelt das Rifttalfieber (RTF) im murinen Tiermodell. Bei dem RTF handelt es sich um eine Erkrankung, die durch das RTFvirus ausgelöst wird. Ein Anteil infizierter Menschen kann ein akutes, hämorrhagisches Fieber oder eine spät auftretenden RTFenzephalitis und/oder Retinitis entwickeln. Die vorliegende Arbeit gliedert sich in zwei Studien sowie eine vorangestellte Einführung zum RTF und eine abschließende, übergreifende Diskussion der Ergebnisse: Zuerst wurden zehn verschiedene Antikörper gegen virale Proteine des RTFs im Hinblick auf ihre Nutzbarkeit für immunhistochemische Färbungen evaluiert. Hierbei wurde festgestellt, dass Antikörper gegen virales Nukleoprotein die beste Wahl zum diagnostischen Nachweis von RTF im infizierten Säugetiergewebe darstellen. Im zweiten Teil wurde ein vergleichender Tierversuch durchgeführt, in dem zehn genetisch veränderte, immunologisch eingeschränkte Mausstämme mit RTFvirus infiziert wurden. Interessanterweise zeigten lediglich Interferon Typ I eingeschränkte Mäuse eine klinische Erkrankung, während acht weitere Gruppen das Virus kontrollieren konnten. Die Hälfte der Tiere der zehnten Versuchsgruppe, bestehend aus schwer immundefizienten NSG-Mäusen (NOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1WjI/SzJ) zeigte mit Ausnahme eines Tieres ebenfalls keine klinische Erkrankung und nur geringgradige, histopathologische Leberläsionen, wies jedoch in der Hälfte der Tiere eine starke intraneuronale Replikation von RTFvirus im Gehirn auf. Dieses unerwartete Ergebnis weist auf eine Beteiligung von Leukozyten, insbesondere natürlichen Killerzellen an der Ausprägung einer RTFenzephalitis hin. Zusammenfassend zeigen die vorliegenden Ergebnisse eine Übersicht zur immunhistochemischen Darstellung verschiedener RTFvirusantigene und die Evaluation und Charakterisierung der NSG-Maus als vielversprechendes Tiermodell zur Untersuchung der neuronalen Ausbreitung des RTFvirus.
This thesis deals with Rift Valley fever (RVF) in the murine animal model. RVF is caused by the zoonotic RVF virus. Infected people eventually develop severe or even fatal complications such as acute, hemorrhagic fever or a late-onset RVF encephalitis and/or retinitis. The present thesis is divided into a general introduction on RVF, two published studies and a concluding, overarching discussion. The first study investigates the immunohistochemical usability of ten different antibodies against different RVF proteins. It was shown that antibodies against the viral nucleoprotein are the best choice for the diagnostic detection of RVF virus in tissue samples from infected mammals. The second part of this thesis includes the study of ten unique, genetically modified mouse strains that were infected with RVF virus. These mouse strains exhibit different impairments in the innate and adaptive immune response. Interestingly, only interferon type I deficient mice developed clinical disease. Eight groups with other immune deficiencies were able to control virus infection. The last group, consisting of severely immunodeficient NSG mice (NOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1WjI/SzJ), did not show any clinical signs except for one animal and only mild, hepatic lesions. However, half of the NSG mice exhibited large amounts of RVF virus within neurons of the brain and lacked virus-induced pathology in the central nervous system. This unexpected result indicates an involvement of leukocytes, especially natural killer cells, in the development of RVF encephalitis raising the question about the pathogenesis of RVF encephalitis that needs to be addressed in future studies. In summary, the present results include the establishment of immunohistochemistry protocols to detect RVF virus and the evaluation and the characterization of the NSG mouse as a promising animal model to investigate the underlying pathomechanisms of RVF encephalitis.
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