C-type lectin receptor-mediated effects on immunopathology in the brain following Theiler's murine encephalomyelitis virus infection
C-type lectin receptors (CLRs) tightly control immune homeostasis and protective immunity in different infectious disorders. Myeloid CLRs are mainly expressed by antigen-presenting cells (APCs), act as pattern recognition receptors (PRRs), and thereby contribute to pathogen recognition. However, little is known about their contribution in neurotropic virus infection. Theiler’s murine encephalomyelitis virus (TMEV) infection of C57BL/6 mice represents an experimental model to study neurodegenerative processes and seizures induced by neurotropic viruses. APCs, such as dendritic cells (DCs) and microglia, account for the initiation of neuroinflammation and neuronal damage in infected C57BL/6 mice. Based on the hypothesis that dysregulated CLR activation causes brain immunopathology and neurodegeneration, this thesis aims to analyze the effect of the caspase recruitment domain-containing protein 9 (CARD9) and the dendritic cell immunoreceptor (DCIR) in the neuropathogenesis of TMEV infection in detail. Therefore, mechanistic studies were performed to determine the function of DCIR and the adaptor protein CARD9 in TMEV-infected mice. CARD9 is an adaptor protein involved in the regulation of downstream signaling of several PRRs including the activating CLRs Dectin-1, Dectin-2, and Mincle. CARD9 signaling is mainly involved in immune responses following fungal and bacterial infections, but also viral infections can be associated with CARD9-mediated immune regulations. DCIR is mainly involved in immune homeostasis and regulation of APC functions. Infections of deficient mouse lines were performed to determine DCIR- and CARD9-mediated effects on neuroinflammation and ‑pathology. To analyze CLR and CARD9-mediated effector functions of APCs and following T cell responses upon infection, DCs and microglia derived from wild type (WT), DCIR-/- and CARD9‑/‑ mice were stimulated with TMEV in vitro. Further, the specific role of DCIR-expressing APC populations within immune regulation and pathogenesis in the TMEV model was analyzed in mixed bone marrow chimeric mice. The results of this thesis indicate that CARD9 signaling can support hippocampal integrity by modulating inflammatory responses. However, its impact on the initiation of immune responses and viral clearance following TMEV infection of C57BL/6 mice is limited. Contrary, DCIR-mediated immune responses demonstrated inhibitory effects on viral clearance, hippocampal damage and antiviral immunity. Thus, DCIR might be a promising target to modulate immune responses during neurotropic virus infections.
C-Typ Lektinrezeptoren (CLRs) wirken an der Pathogenerkennung mit und tragen daher essenziell zur Immunhomöostase bei verschiedenen Infektionskrankheiten bei. Myeloide CLRs sind hauptsächlich auf Antigen-präsentierenden Zellen (antigen-presenting cells; APCs) exprimiert, fungieren als Mustererkennungs-Rezeptoren (pattern recognition receptors;PRRs) und tragen somit zur Pathogenerkennung bei. Bisher ist jedoch wenig über ihre Beteiligung bei einer Infektion mit neurotropen Viren bekannt. Die Infektion von C57BL/6 Mäusen mit dem Theilerschen murinen Enzephalomyelitisvirus (TMEV) stellt ein anerkanntes Modell zur Erforschung viraler Enzephalitiden und degenerativer Prozesse bedingt durch neurotrope Viren dar. Dabei werden APCs maßgeblich für Neuronenschäden im Hippocampus von infizierten C57BL/6 Mäusen verantwortlich gemacht. Basierend auf der Hypothese, dass eine Dysregulation der CLR-Aktivierung für die Immunpathologie im Gehirn und Neurodegeneration verantwortlich ist, zielt diese These darauf ab, die Bedeutung vom Caspase recruitment domain-containing protein 9 (CARD9) und dem Dendritic cell immunoreceptor (DCIR) bei der Neuropathogenese der TMEV-Infektion zu untersuchen. CARD9 ist ein Adapterprotein, welches in der Regulation der Signalkaskade von verschiedenen PRRs, wie beispielsweise den aktivierenden CLRs Dectin-1, Dectin-2 und Mincle, involviert ist. Hauptsächlich spielt CARD9 bei bakteriellen oder mykotischen Infektionen eine wichtige Rolle. Allerdings können auch virale Infektionen mit CARD9-abhängigen Signalwegen assoziiert sein. Der inhibitorische CLR DCIR ist hauptsächlich an der Immunhomöostase und der Regulation von Effektor-Funktionen der APCs beteiligt. Zur Untersuchung CLR- und CARD9-vermittelter Effektor-Funktionen von APCs im Verlauf der TMEV-Infektion wurden dendritische Zellen und Mikroglia aus Wildtyp‑, DCIR‑/‑ und CARD9-/- Mäusen generiert bzw. isoliert und mit TMEV in vitro stimuliert. In Infektionsversuchen wurde zudem die Rolle von DCIR und CARD9 in der Neuroinflammation und -pathologie mittels DCIR-/- und CARD9‑/‑ Mäusen charakterisiert. Erste Untersuchungen zur Beteiligung DCIR-exprimierender APC-Populationen an der Immunregulation und Pathogenese der TMEV-Infektion wurden darüber hinaus gezielt durch gemischte Knochenmarkchimären durchgeführt. Die Studien dieser These zeigen, dass CARD9-Signalwege die hippocampale Integrität durch Modulation der lokalen Immunantwort unterstützt. Der Einfluss von CARD9 auf die Initiierung der antiviralen Immunantwort und die Viruseliminierung infolge der TMEV Infektion von C57BL/6 Mäusen ist jedoch limitiert. Dagegen konnte gezeigt werden, dass DCIR-vermittelte Immunantworten einen inhibierenden Einfluss auf die Viruseliminierung, den hippocampalen Schaden sowie die antivirale Immunität haben. Somit könnte DCIR ein vielversprechender Angriffspunkt sein, um Immunantworten im Verlauf von neurotropen Virusinfektionen zu modulieren.
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