The multi-faceted genetically-determined carbohydrate malabsorption in congenital sucrase-isomaltase deficiency and irritable bowel syndrome
Die Verdauung der α-glykosidischen Bindungen von Kohlenhydraten ist ein mehrstufiger Prozess, der mit der Wirkung von α-Amylasen im Speichel und in der Bauchspeicheldrüse beginnt, gefolgt, und im Dünndarm durch zwei wichtige mukosale α-Glykosidasen, Sucrase-Isomaltase (SI) und Maltase-Glucoamylase (MGAM), fortgesetzt wird. Der kongentitale Sucrase-Isomaltase- Defizienz (CSID) ist ein Beispiel für die Maldigestion und Malabsorption von Kohlenhydraten, die durch das Fehlen, die verminderte Expression oder die verminderte Aktivität von SI-Proteinen an der Zelloberfläche der Darm-Enterozyten ausgelöst werden kann. Im Gegensatz zu CSID ist das Reizdarmsyndrom eine häufigere funktionelle gastrointestinale Störung, die durch Bauchschmerzen und Veränderungen im Stuhlgang charakterisiert ist. Es gibt nur wenige Daten aus Studien mit Erwachsenen oder Kindern, die sich mit der möglichen Rolle von Kohlenhydratverdauungsenzymdefiziten bei Reizdarmsyndrom befassen. Die gemeinsamen symptomatischen Merkmale von CSID und Reizdarmsyndrom im Darm legen eine mögliche Rolle von SI in der Pathogenese von Reizdarmsyndrom nahe. In dieser Studie konnten wir 21 neue SI-Mutationen biochemisch charakterisieren, die bei Reizdarmsyndrom-Patienten nachgewiesen wurden, was die Theorie der Beteiligung von SI-Mutationen an der Pathogenese des Reizdarmsyndroms unterstützt und stärkt. Im Allgemeinen werden die Mutationen im SI-Gen von Malabsorptionspatienten entweder homozygot oder compound heterozygot vererbt. Dennoch wurde in mehreren Berichten über heterozygote SI-Mutationen bei Patienten mit milden bis schweren Malabsorptionssymptomen berichtet. Hier haben wir biochemisch gezeigt, dass die pathogenen heterozygoten SI-Mutationen, die für stark fehlgefaltete SI-Proteine des ersten Allels kodieren, mit den gesunden SI-Proteinen des zweiten Allels interagieren, was zu einer allgemeinen Beeinträchtigung des Trafficking und der Funktion von SI führt.
The digestion of α-glycosidic linkages of carbohydrates is a multistep process that starts by the action of salivary α-amylases followed by the pancreatic α-amylases and continues in the small intestine by two major mucosal α-glycosidases, sucrase-isomaltase (SI) and maltase-glucoamylase (MGAM). The genetically determined sucrase-isomaltase deficiency (CSID) is a prime example of carbohydrate maldigestion and malabsorption, which can be triggered by the absence, reduced expression, or reduced activity of SI proteins at the cell surface of the intestinal enterocytes. Unlike CSID, irritable bowel syndrome (IBS) is a more common functional gastrointestinal disorder (FGID) that is characterized by abdominal pain and alterations in bowel pattern. There are little data from adult or pediatric studies exploring the potential role of carbohydrates digestive enzyme deficiencies in FGIDs or IBS, most of which were not rigorously controlled. The common symptomatic features of CSID and several FGIDs in the gut strongly suggest a potential role of SI in the pathogenesis of several FGIDs and IBS in particular. In this study we were able to characterize biochemically 21 new SI mutations that were detected in FGIDs or/and IBS patients, which supports and strengthens the theory of the implication of SI mutations in the pathogenicity of IBS. In general, the mutations in the SI gene of malabsorption patients are inherited either in a homozygous or compound heterozygous pattern. Nevertheless, several reports revealed heterozygote SI mutations in patients suffering from mild to severe malabsorption symptoms. Here, we hypothesized and showed biochemically that the pathogenic heterozygote SI mutations encoding highly misfolded SI proteins from the first allele interact with the healthy SI proteins encoded by the second allele resulting in a general impairment at the trafficking and functional levels of SI. This study will advance our knowledge of the basis of carbohydrate malabsorption.
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