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Glia cell reactions in viral encephalitis

Infektionen des zentralen Nervensystems (ZNS) entwickeln sich zu einer internationalen Priorität in der Forschung, da unser therapeutisches antivirales Arsenal gegen diese Krankheiten sehr beschränkt ist. Der Eintritt von Viren in das ZNS führt zu der lebensbedrohlichen Krankheit bekannt als virale Enzephalitis. Daher haben wir uns in unserer ersten Studie auf die Rolle des Signalweges der Retinoic Acid-Inducible Gene-I ähnlichen Rezeptoren (RLR) fokussiert, die zu den bedeutendsten Sensoren für RNA Viren gehören. In hirneigenen Zellen adressierten wir gezielt MAVS, das zentrale Adaptermolekül des RLR Signalweges, und fanden heraus, dass die MAVS Signaltransduktion spezifisch in Mikroglia fundamental für den Schutz vor einer schweren Enzephalitis im intranasalen Infektionsmodell mit VSV ist. Bemerkenswerterweise enthüllte RNA Sequenzierungsanalyse von Mikroglia, dass MAVS für die Kreuzpräsentation von Antigenen benötigt wird, eine der Kernfunktionen von Mikroglia während einer viralen Enzephalitis. Darüber hinaus beeinflusste die Mikroglia-spezifische Ablation von MAVS das transkriptomische Schicksal von ZNS infiltrierenden CD8+ T Zellen durch die Herunterregulierung ihres transkriptomischen Aktivierungsprofils. In unserer zweiten Studie haben wir ein Modell für die HSV-1 Infektion etabliert. Durch die selektive Adressierung von IFN-β in hirneigenen Zelltypen entdeckten wir, dass während der HSV-1 Infektion schützendes IFN-β aus Neuronen, Astrozyten und Mikroglia entsteht. Des Weiteren zeigte selektives gezieltes Gen-Targeting des IFN-I Rezeptors (IFNAR1), dass vor allem Astrozyten, und zu einem geringeren Anteil auch Neuronen und Mikroglia, durch IFN-I stimuliert werden müssen, um Schutz vor der Herpes-simplex-Enzephalitis (HSE) zu gewähren. Jeder dieser Zelltypen des ZNS induzierte ein anderes antivirales Programm, was auf die Wichtigkeit einer parallelen Aktivierung des IFNAR1 Signalweges hinweist, um den Wirt komplett vor einer HSE zu schützen.

Central nervous system (CNS) viral infections emerge as a global research priority since our therapeutic antiviral arsenal to combat such diseases is very limited. Virus entry into the CNS leads to a life-threatening disease defined as viral encephalitis. Therefore, in our first study we focused on deciphering the role of retinoic acid-inducible gene-I-like receptors (RLR) signaling which comprises one of the main sensing platforms against RNA viruses. By gene targeting MAVS in CNS resident cells, which is the main adaptor molecule of RLR signaling, we discovered that MAVS signaling in microglia is essential for protection in a model of intranasal VSV infection. Interestingly, RNA sequencing analysis of microglia revealed that MAVS is needed to enhance cross-presentation, a hallmark function of microglia during viral encephalitis. Moreover, microglia selective MAVS ablation affected the transcriptomic fate of CNS infiltrating CD8+ T cells by down-modulating their activation-related transcriptome. In our second study, we generated a model of HSV-1 infection. By selective gene targeting of IFN-β in CNS resident cells, we found that protective IFN-I arise from neurons, astrocytes and microglia upon HSV-1 infection. Furthermore, gene targeting of the IFN-I receptor (IFNAR1) revealed that mainly astrocytes and in a moderate extent neurons and microglia need to be IFN-I triggered to promote protection against herpes simplex encephalitis (HSE). Each of these CNS resident cell subtypes instructed a distinct antiviral program suggesting that concomitant IFNAR1 triggering is required to fully protect the host against HSE.

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