Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)TiHo eLib

Altered Brain Connectivity and Behavioural Consequences in Mice with Region-Specific Deletions of the Glycosyltransferase ST8SIA2

Altered long-range connectivity is a common finding across neurodevelopmental psychiatric disorders, but causes and consequences are not well understood. Variations in the gene coding for the glycosyltransferase ST8SIA2have been associated with neurodevelopmental psychiatric disorders such as bipolar disorder, autism and schizophrenia. The deletion of the St8sia2 gene in mice leads to distinct behavioural features and neurodevelopmental phenotypes, including altered long-range connectivity, which are reminiscent of findings in schizophrenia. Therefore, it is crucial to understand if and how the observed neuropathological changes of St8sia2­/­mice translate into behavioural alterations.

The current study extends and validates preliminary findings on the hypoplasia of the mammillary body and the mammillothalamic tract in mice with conditional ablation of St8sia2 in the di- and mesencephalon (Foxb1-Cre;St8sia2f/f), and on deficits of the post-commissural fornix in mice with conditional knockout of St8sia2 in the cortex (Emx1-Cre;St8sia2f/f). As a novel result, substantial size reductions in the reciprocal connections of the mammillary body with the tegmental nuclei of Gudden could be demonstrated in St8sia2-/- and Foxb1-Cre;St8sia2f/f mice. These changes concern the efferent principal mammillary and mammillotegmental tract, and the afferent mammillary peduncle. Furthermore, reductions in particularly the parvalbumin-positive population of excitatory projection neurons in the medial mammillary body and in the size of the ventral tegmental nucleus of Gudden were shown. As expected, none of these alterations was observed in mice, which specifically recapitulate the deficits of St8sia2­/­mice in the parvalbumin-positive population of inhibitory interneurons in the prefronatal cortex (Lhx6-Cre;St8sia2f/f). Thus, specific neuroanatomical deficits of St8sia2­/­mice can be dissected by region-specific deletion of ST8SIA2.

Assessments of behavioural traits demonstrated that the performance in a T-maze task, in the prepulse inhibition of the acoustic startle response, in marble burying and in a dark-light box was altered in St8sia2-/- mice but in none of the conditional knockout lines. Notably, despite the firmly established links between parvalbumin-positive interneurons of the prefrontal cortex and working memory performance in the T-maze task, the deficits of St8sia2-/- mice in this task were not reproduced by Lhx6-Cre;St8sia2f/f mice. By contrast, the reduced anxiety-like behaviour on the elevated plus maze and the exacerbated locomotor response of St8sia2­/- animals after induction with the psychotropic glutamate receptor antagonist MK-801 were specifically recapitulated in mice with di- and mesencephalic deletion of St8sia2.

Together, the results of this thesis suggest that compromised mammillary body connectivity, independent from hippocampal input, can lead to a hypoanxiety-like phenotype and to enhanced MK-801-induced hyperlocomotion as a consequence of di- and mesencephalic depletion of St8sia2. Therefore, the link between mammillary body connectivity and these behavioural traits should receive more attention in future studies on animal models of psychotic behaviour as well as in brain imaging and postmortem studies of patients with neurodevelopmental psychiatric disorders linked to genetic variation in ST8SIA2.

Ein häufiger Befund bei entwicklungsbedingten psychiatrischen Erkrankungen sind Veränderungen langer zerebraler Faserbahnen, über deren Ursachen und Folgen jedoch wenig bekannt ist. Variationen im Gen für die Glykosyltransferase ST8SIA2 wurden mit psychiatrischen Erkrankungen wie bipolarer Störung, Autismus und Schizophrenie in Verbindung gebracht, denen Veränderungen der Hirnentwicklung zugrunde liegen dürften. Die Deletion des St8sia2 Gens bei Mäusen führt zu Verhaltensänderungen und zu neuropathologischen Entwicklungsstörungen, zu denen auch Hypoplasien langer zerebraler Faserbahnen zählen, die an Befunde bei Schizophrenie erinnern. Daher ist es entscheidend zu verstehen, ob und wie sich die beobachteten neuropathologischen Veränderungen von St8sia2­/­Mäusen in Verhaltensänderungen niederschlagen.

Die vorliegende Arbeit erweitert und validiert vorläufige Erkenntnisse zur Hypoplasie des Mamillarkörpers und des mamillothalamischen Trakts bei Mäusen mit konditionaler Deletion von St8sia2 im Di- und Mesencephalon (Foxb1-Cre;St8sia2f/f), und zur Reduktion des postkommissuralen Fornix in Mäusen mit konditionalem St8sia2-Knockout im Cortex (Emx1-Cre;St8sia2f/f). In St8sia2-/- und Foxb1-Cre;St8sia2f/f Mäusen wurde zudem erstmals eine Reduktion der Verbindungen des Mamillarkörpers mit Guddens tegmentalen Kernen nachgewiesen. Dies betrifft den efferenten Fasciculus mamillaris princeps und dessen Fortsetzung, den Tractus mamillotegmentalis, sowie den afferenten Pedunculus corporis mamillaris. Desweiteren wurde ein Verlust von Neuronen im medialen Mamillarkörper festgestellt, der insbesondere die Population Parvalbumin-positiver, exzitatorischer Projektionsneurone betraf, sowie eine Reduktion des reziprok mit dem medialen Mamillarkörper verbundenen Nucleus tegmentalis ventralis Gudden. Tiere, welche die in St8sia2­/­ Mäusen beobachtete Reduktion der Parvalbumin-positiven inhibitorischen Interneurone im präfrontalen Cortex nachbilden (Lhx6-Cre;St8sia2f/f), zeigten erwartungsgemäß keine dieser Veränderungen. Diese Befunde belegen, dass einzelne neuroanatomische Defekte der St8sia2­/­ Mäuse durch Region-spezifische Deletion der ST8SIA2 voneinander getrennt und ihre Auswirkungen auf das Verhalten isoliert untersucht werden können.

Verhaltensuntersuchungen ergaben Beeinträchtigungen der St8sia2­/­ Mäuse in einem T-Labyrinth-Test, in der Präpulsinhibition der akustischen Schreckreaktion, beim Vergraben von Murmeln und in einem Hell-Dunkel-Präferenztest, die in keiner der konditionalen Knockout-Linien nachgewiesen werden konnten. Aufgrund der fest etablierten Beziehung zwischen den Parvalbumin-positiven Interneuronen im präfrontalen Cortex und der aus dem T-Labyrinth-Test abzuleitenden Leistung des Arbeitsgedächtnisses wurde erwartet, dass Lhx6-Cre;St8sia2f/f Mäuse die Defizite der St8sia2­/­Tiere im T-Labyrinth-Test nachbilden. Bemerkenswerter-weise war dies nicht der Fall. Demgegenüber wurde das reduzierte Angstverhalten der St8sia2­/­ Mäuse beim Test im erhöhten Plus-Labyrinth und die verstärkte Hyperlokomotion nach Induktion mit dem psychotrop wirkenden Glutamatrezeptor-Antagonisten MK-801 spezifisch in Mäusen mit St8sia2-Deletion in Di- und Mesencephalon reproduziert.

Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass ein Verlust von ST8SIA2 im Di- und Mesencephalon zu Störungen in der Konnektivität der Mamillarkörper führt, die, unabhängig von den Eingängen aus dem Hipopcampus, reduziertes Angstverhalten und verstärkte MK-801-induzierte Hyperaktivität hervorrufen könnten. Diese Verbindung zwischen Konnektivität der Mamillarkörper und Verhalten sollte deshalb in zukünftigen Untersuchungen an Tiermodellen für psychotisches Verhalten sowie über bildgebende Verfahren oder post mortem Analysen an Patienten mit entwicklungsbedingten psychiatrischen Erkrankungen, die mit genetischer Variation im ST8SIA2-Gen assoziiert sind, stärkere Beachtung finden.

Cite

Citation style:
Could not load citation form.

Rights

Use and reproduction:

Export