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Experimentelle Untersuchungen zur proarrhythmischen Wirkung von nichtsteroidalen Antiphlogistika am isolierten Kaninchenherzen

Sowohl klinische als auch experimentelle Daten lassen annehmen, dass nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) potenziell schädliche kardiovaskuläre Nebenwirkungen hervorrufen. Bisher ist die Anzahl elektrophysiologischer Studien, um dieses proarrhythmische Potenzial nachzuweisen gering. Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob unter Zugabe von Ibuprofen (50 µmol/l), Indomethacin (50 µmol/l), Diclofenac (20 µmol/l), Naproxen (1000 µmol/l) und Ketoprofen (400 µmol/l) arrhythmogene Effekte nachzuweisen sind. Es wurden ausschließlich weibliche, gesunde Kaninchen der Rasse weißer Neuseeländer verwendet. Zunächst wurde das Herz entnommen, in die Langendorff-Apparatur gehängt und retrograd perfundiert. Anschließend kam es zur Positionierung der acht endo- und epikardial platzierten Katheter, aus denen schließlich die acht monophasischen Aktionspotenziale abgeleitet und im Anschluss ausgewertet werden konnten. Nach Herstellung eines AV-Blocks wurde in absteigender Frequenz eine Zykluslänge von 900 bis 300 ms stimuliert sowie im Anschluss die effektive Refraktärzeit gemessen. Dieser Versuchsaufbau wurde in jedem Versuch jeweils ohne Medikament (baseline) und in drei verschiedenen, ansteigenden Medikamentenkonzentrationen durchgeführt. Aus den hieraus gewonnen Daten wurde die APD90, die QT-Zeit, die Dispersion der Repolarisation, die APD90/50 sowie die Post-Repolarization-Refractoriness ausgewertet. In allen fünf Versuchsreihen zeigten sich eine statistisch signifikante Verkürzung der QT-Zeit, der APD sowie der ERP und eine statistisch signifikante Zunahme von Herzrhythmusstörungen mit steigender Medikamentenkonzentration in Form von ventrikulären Tachykardien sowie Kammerflimmern. Die Dispersion der Repolarisation blieb ebenso wie die APD90/50 stabil, die PRR zeigte insgesamt eine Verlängerung. Alle Substanzen provozierten Herzrhythmusstörungen in Form von ventrikulären Tachykardien und Kammerflimmern. Somit wurden die in bereits vielen Studien vermuteten proarrhythmischen Wirkungen aller getesteten NSAID deutlich aufgezeigt. Die Ursachen liegen elektrophysiologisch in einer Verkürzung der QT-Zeit, der Aktionspotenzialdauer sowie der Refraktärzeit.

Both clinical and experimental data suggest that non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) cause potentially harmful cardiovascular side effects. So far the number of electrophysiological studies to demonstrate this proarrhythmic potential is limited. The aim of this study was to investigate whether arrhythmogenic effects can be detected with the addition of ibuprofen (50 µmol/l), indomethacin (50 µmol/l), diclofenac (20 µmol/l), naproxen (1000 µmol/l) and ketoprofen (400 µmol/l). Only female, healthy Newzealand-rabbits were used. First the heart was removed, hung in the Langendorff apparatus and retrogradely perfused. Then the eight endo- and epicardially placed MAP-catheters were positioned, from which the eight monophasic action potentials could finally be derived and subsequently evaluated. After producing an AV block, a cycle length of 900 to 300 ms was stimulated in descending frequency and the effective refractory period was measured afterwards. This test set-up was carried out in each test without medication (baseline) and in three different, increasing concentrations of medication.  APD90, QT time, dispersion of repolarisation, APD90/50 and post-repolarization refractoriness were evaluated from the resulting data. In all five test series there was a statistically significant shortening of QT time, APD and ERP and a statistically significant increase in cardiac arrhythmias with increasing drug concentration in shape of ventricular tachycardia and ventricular fibrillation. Dispersion of repolarisation as well as APD90/50 remained stable with all drugs and PRR showed an overall prolongation. All substances provoked cardiac arrhythmias in shape of ventricular tachycardia and ventricular fibrillation. Thus, the proarrhythmic effects of all tested NSAID, which had already been suspected in many studies, were clearly demonstrated. The electrophysiological causes for this are a shortening in QT time, action potential duration and effective refractory period.

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