Determinants of Hepacivirus Species Tropism
Worldwide, millions of people are chronically infected with hepatitis C virus (HCV) resulting in 400,000 deaths annually. Lack of immunocompetent animal models for HCV infection limits investigation of immunopathogenesis mechanisms and vaccine development. The equine hepacivirus (EqHV) is closely related to HCV and may be used as surrogate model. To evaluate similarities between EqHV and HCV, we investigated EqHV prevalence, transmission and genetic diversity in different horse populations. In addition, we describe the case of a horse with chronic EqHV infection in association with severe hepatopathy. Exploring mechanisms of Hepacivirus cross-species transmission, we identified mCd302 and mCr1l as murine restriction factors inhibiting HCV infection and contributing to the human-mouse species barrier. These factors combine to inhibit virus entry and modulate transcriptional and metabolic changes in target cells. Whereas liver expression and the anti-HCV phenotype of CD302 are conserved between mice and humans, this was not the case for CR1L. Thus, we investigated the human ortholog of CD302 further. Ectopic expression and RNA-interference modulated the abundance of hCD302 in Huh-7.5 cells and inhibited or enhanced HCV infection, respectively. Due to transcriptional activity of the above-mentioned murine restriction factors, we further investigated the innate immune responses to HCV and compared transcriptional signatures of HCV infection between primary human hepatocytes (PHHs) and Huh-7.5 cells. Besides induction of antiviral immune signaling in PHH, signatures of pro-viral translational inhibition were also detected. Together, these results provide complementary aspects of prevalence, transmission and clinical features of EqHV in horses, in addition to exploring inhibition of HCV infections in humans and mice. Thus, they contribute to a greater understanding of the tropism of hepaciviruses and removing obstacles impeding the development of animal models for HCV.
Millionen Menschen weltweit sind chronisch mit dem Hepatitis C Virus (HCV) infiziert mit 400.000 Toten jährlich. Fehlende Tiermodelle einer HCV Infektion limitieren Untersuchungen der Immunpathogenese und die Impfstoffentwicklung. Das eng mit HCV verwandte Equine Hepacivirus (EqHV) könnte als Modell für HCV Anwendung finden. Um EqHV besser mit HCV zu vergleichen, haben wir die Prävalenz, Übertragung und die genetische Diversität von EqHV in verschiedenen Pferdepopulationen untersucht. Außerdem beschreiben wir den Fall eines chronisch infizierten Pferdes mit schweren Leberveränderungen. Um Speziesunterschiede aus einer anderen Perspektive zu betrachten, haben wir mCd302 und mCr1l als murine Restriktionsfaktoren identifiziert, die HCV hemmen und zur Mensch-Maus-Speziesbarriere beitragen. Gemeinsam behindern diese Faktoren den Viruseintritt und lösen transkriptionelle und metabolische Veränderungen der Zielzellen aus. Die Expression und der anti-HCV-Phänotyp von CD302 nicht aber von CR1L sind zwischen Maus und Mensch konserviert. Daher haben wir das humane CD302 genauer untersucht. Ektopische Expression und RNA-Interferenz modulierten die Abundanz von hCD302 in Huh-7.5 Zellen und hemmte bzw. steigerte die HCV Infektion. Da die murinen Restriktionsfaktoren transkriptionell aktiv sind, haben wir die angeborene Immunantwort auf HCV näher untersucht, indem wir die transkriptionellen Muster einer HCV Infektion in primären humanen Hepatozyten (PHHs) und Huh-7.5 Zellen miteinander verglichen haben. Außer der Induktion von antiviralen Immunsignalkaskaden in PHHs konnte auch eine provirale Inhibition der Translation beobachtet werden. Insgesamt veranschaulichen diese Ergebnisse ergänzende Aspekte der Prävalenz, Übertragung und der klinischen Eigenschaften von EqHV sowie Inhibition von HCV in Mensch und Mäusen. Dadurch tragen sie zu einem verbesserten Verständnis des Speziestropismus von Hepaciviren sowie zur Behebung von Hindernissen der Tiermodellentwicklung für HCV bei.
Preview
Cite
Access Statistic
Rights
Use and reproduction:
All rights reserved