The central inflammatory network: characterisation of its hypothalamic circuitry using functional MRI in humans
Inflammation is a mechanism of the immune system to respond to pathogens or injury.
The central nervous system closely regulates inflammation via neuro-endocrine and direct
neuro-immune mechanisms. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and autonomic nervous
system were demonstrated to work together during inflammation as an elaborated multidirectional
network designed to restore homeostasis in response to endotoxin invasion.
However, a better understanding of the central nervous mechanisms underlying neuroimmunological
interactions during inflammation is needed. The study outlined here strives to
change this by combining functional neuroimaging of nuclei in the hypothalamus with an
experimental model of acute inflammation in humans.
Firstly, we needed to optimise a high-resolution functional magnetic resonance imaging
(fMRI) protocol, specifically data acquisition, preprocessing, and analysis, to detect activation
of single nuclei in the hypothalamus. To validate the new fMRI approach, we activated
autonomic control centres in the hypothalamus of human subjects by simulating orthostatic
stress through lower body negative pressure. Due to the double function of the autonomic
nervous system, these centres are believed to overlap considerably with those controlling
immunomodulation. In this successful pre-study, we managed to detect three major
hypothalamo-medullary systems responsible for autonomic cardiovascular regulation in
humans. Secondly, we applied the validated fMRI protocol to identify nuclei in the
hypothalamus that are associated with inflammation by using the human endotoxemia model
and continuous blood assessment. High frequency rapid blood sampling was adjusted to obtain
blood levels concurrent with the fMRI signal. For the first time, we were able to detect the set
of hypothalamic nuclei associated with inflammation in humans. We also revealed the
functional connectivity between those nuclei and known large-scale brain networks, some of
which had been reported earlier to be involved in inflammation. Finally, our results confirmed
a partial overlap between hypothalamic centres responsible for autonomic cardiovascular
regulation and those associated with inflammation.
The results obtained in the course of this PhD project add to our knowledge about the
central nervous mechanisms underlying neuro-immunological interactions during
inflammation and confirm previous knowledge about autonomic cardiovascular control in
humans. The obtained fMRI protocol can be directly translated to clinical practice for diagnosis
of autonomic disorders or applied to the development of novel pharmaceutical and
electroceutical treatments.
Entzündung ist ein Mechanismus, mit dem das Immunsystems auf Krankheitserreger
oder Verletzungen reagiert. Das zentrale Nervensystem reguliert Entzündungen eng über
neuroendokrine und direkte neuroimmunologische Mechanismen. Es wurde gezeigt, dass die
Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse und das vegetative Nervensystem während
eines Entzündungsprozesses als ein ausgeklügeltes, multidirektionales Netzwerk
zusammenarbeiten, um die Homöostase nach einer Endotoxininvasion wiederherzustellen. Ein
besseres Verständnis der zentralnervösen Mechanismen, die den neuroimmunologischen
Interaktionen während einer Entzündung zugrunde liegen, ist jedoch dringend erforderlich. Die
hier skizzierte Studie versucht dies zu ändern, indem sie funktionelle Bildgebung von Kernen
des Hypothalamus mit einem experimentellen Entzündungsmodell beim Menschen kombiniert.
Um dieses Ziel zu erreichen, mussten wir zunächst ein hochauflösendes Protokoll der
funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) optimieren. Dies galt insbesondere für die
Datenerfassung, Datenvorverarbeitung und -analyse, um die Aktivierung einzelner Kerne im
Hypothalamus zu ermöglichen. Um den neuen fMRT-Ansatz zu validieren, aktivierten wir
vegetative Kontrollzentren im Hypothalamus von menschlichen Probanden, indem wir
orthostatischen Stress durch Lower body negative pressure simulierten. Aufgrund der
Doppelfunktion des vegetativen Nervensystems wird angenommen, dass sich diese Zentren mit
denen der Immunmodulation erheblich überschneiden. In dieser erfolgreichen Vorstudie
konnten wir drei wichtige hypothalamo-medulläre Systeme nachweisen, die für die vegetative
kardiovaskuläre Regulation beim Menschen verantwortlich sind. Danach wendeten wir das
validierte fMRT-Protokoll an, um Kerne im Hypothalamus zu identifizieren, die mit
Entzündungen assoziiert sind, indem wir das menschliche Endotoxämie-Modell bei
kontinuierlicher Blutuntersuchung anwendeten. Die hochfrequente wiederholte Blutabnahme
wurde so angepasst, dass die Blutwerte zeitgleich mit dem fMRT-Signal erfasst werden
konnten. So war es zum ersten Mal beim Menschen möglich, eine Reihe hypothalamischer
Kerne zu identifizieren, die mit Entzündungen assoziiert sind. Außerdem konnten wir die
funktionelle Konnektivität zwischen diesen Kernen und bekannten langreichweitigen
Großhirnnetzwerken aufdecken, von denen einige bereits früher als an Entzündungsprozessen
beteiligt beschrieben worden waren. Schließlich bestätigen unsere Ergebnisse eine teilweise Überlappung zwischen hypothalamischen Zentren, die für die vegetative kardiovaskuläre
Regulation verantwortlich sind, und solchen, die mit Entzündungen assoziiert sind.
Die im Rahmen dieses Promotionsprojekts erzielten Ergebnisse erweitern unser Wissen
über die zentralnervösen Mechanismen, die den neuro-immunologischen Interaktionen
während einer Entzündung zugrunde liegen, und bestätigen bisherige Erkenntnisse über die
vegetative kardiovaskuläre Regulation beim Menschen. Das entwickelte fMRT-Protokoll kann
direkt in die klinische Praxis zur Diagnose von Erkrankungen des vegetativen Nervensystems
übertragen oder zur Entwicklung neuartiger pharmazeutischer Behandlungen und sogenannter
Electroceuticals eingesetzt werden.
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