Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Einfluss von Insulin und Östradiol auf die GHR-Expression am Modell primärer boviner und porziner Hepatozyten

Der hepatische Growth Hormone Receptor (GHR) ist eine zentrale Komponente der somatotropen Achse. In katabolen Stoffwechselsituationen kommt es zu einer spezifischen Verminderung der GHR‑mRNA-Expression in der Leber, die zu einer hepatischen GH-Resistenz und infolgedessen zu hohen GH und geringen IGF-1 Konzentrationen führt. Beim Rind wird diese peripartale Adaptation als Entkopplung der somatotropen Achse bezeichnet. Hingegen kommt es bei der Sau postpartal zu einem Anstieg der GH und IGF-1 Konzentration. Da eine Dysadaptation mit  postpartalen Produktionserkrankungen assoziiert wird, ist ein vertieftes Verständnis der endokrinen Regulation des hepatischen GHR von besonderer Bedeutung. Bislang ist nicht bekannt, wodurch die Verminderung des hepatischen GHR peripartal ausgelöst wird. In der Literatur werden Insulin und Östradiol als potentielle Regulatoren beschrieben. Im Rahmen dieser Dissertation wurde erstmals der Einfluss von Insulin und Östradiol in physiologischen Konzentrationen auf die GHR-mRNA-Expression in bovinen und porzinen Hepatozyten in vitro untersucht. Die Isolation und Kultivierung der primären Hepatozyten erfolgte nach Witte et al. (2019). Die Primärzellen wurden über 6 Tage wie folgt stimuliert: 1. Konstant hohe Hormonkonzentrationen 2. Täglich variierende Konzentrationen entsprechend des physiologischen Verlaufes ante partum 3. Hormonfreie Kontrolle 4. Insulin in hoher Konzentration in Kombination mit Dexamethason. In der vorliegenden Dissertation konnte die Hypothese, dass Insulin in sinkenden und Östradiol in steigenden Konzentrationen zu einer verminderten GHR-mRNA-Expression in primären bovinen und porzinen Hepatozyten führt, nicht bestätigt werden. Interessanterweise führte porzines Insulin zu einem signifikanten Anstieg und Östradiol zu einer signifikanten Verminderung der IGFBP‑2-mRNA-Expression in primären porzinen Hepatozyten. Darüber hinaus konnte erstmals im tierartlichen Vergleich gezeigt werden, dass sich die endokrine Regulation in primären Hepatozyten vom Rind und vom Schwein grundlegend unterscheidet. In zukünftigen Studien sollte der Fokus auf die Langzeiteffekte von Insulin und Östradiol auf die GHR-mRNA-Expression in primären bovinen und porzinen Hepatozyten gelegt werden.

Growth Hormone Receptor (GHR) is an important regulator within the somatotropic axis and mainly expressed in the liver. In catabolic metabolic states a specific downregulation of GHR in the liver occurs, which results in a hepatic GH-resistance. Thereby blood IGF-1 declines and GH increases. In dairy cattle these adaptations are referred to as uncoupling of the somatotropic axis. In sows a similar increase of GH occurs after parturition but simultaneously, an increase in IGF-1 occurs. A dysadaptation within the somatotropic axis around parturition can lead to postpartum production diseases, so an improved perception of the regulation of hepatic GHR is required for effective prophylaxis. To the best of the authors knowledge, the contributing factors on peripartal downregulation of hepatic GHR in dairy cattle still remains not fully understood. Commonly suggested endocrine factors regulating hepatic GHR expression in vivo and in vitro are insulin and estradiol. Therefore, the aim of the study was to investigate the effects of insulin and estradiol in physiological antepartal concentrations on GHR-mRNA-expression in primary bovine and porcine hepatocytes. The isolation and cultivation of primary bovine was performed according to an established protocol by Witte et al. (2019). The experimental design provides a stimulation of hepatocytes for 6 days in four different approaches: 1. Constantly high concentrations of hormone 2. Daily varying concentrations of hormone in accordance with antepartal hormone level in vivo 3. Hormone free control 4. Insulin in high concentrations in combination with dexamethasone. In this dissertation the hypothesis, that insulin in declining and estradiol in increasing concentrations leads to a decreased GHR-mRNA-expression in primary bovine and porcine hepatocytes, could not be confirmed. Interestingly, porcine insulin led to an increase and estradiol led to a decrease of IGFBP-2-mRNA-expression on day 4 in primary porcine hepatocytes in vitro. Additionally, it could be shown that the basic endocrine regulation in primary hepatocytes differs between cattle and pigs even in juvenile hepatocytes. In conclusion, subsequent studies should focus on the long-term effects of insulin and estradiol on GHR-mRNA-Expression in primary hepatocytes.

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