Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Altered neurotransmitter states and their effects on electrophysiological correlates of executive attention

Event-related potentials (ERPs) are scalp-recorded electrophysiological brain responses following particular events or stimuli. These ERPs represent the cortical processing of sensory, motor or cognitive processes invoked by these stimuli. The current theory of ERPs posits that neurotransmitters in the catecholamine (CA) system contribute to the production of ERPs generated during attentional behavioural tasks. Specifically, frontally-distributed ERP components such as the error-related negativity (Ne/ERN), N2, P3a, and nP3 are supposed to be generated primarily be dopamine (DA) activity, whereas the parietally-distributed P3b is thought to be modulated by norepinephrine (NE). I refer to this distinction between frontally-distributed DA-sensitive and parietally-distributed NE-sensitive ERP components as the Extended Neurobiological Polich (ENP) hypothesis (Polich, 2007). The present thesis aimed to elucidate the validity of the ENP hypothesis first by conducting a systematic overview of the literature concerning pharmacological manipulations in healthy controls (HC), as well as by conducting a series of experiments in clinical populations with DA dysfunction, and supposed NE stimulation in HC.

In a first clinical study, I aimed to examine the effect of clinical DA excess on ERP amplitudes. I therefore performed a comparison of N2 and Ne/ERN amplitudes on the flanker task between HC and patients with Gilles de la Tourette Syndrome (GTS). GTS is a movement disorder, defined by an excess of DA activity in frontostriatal networks. Patients showed no behavioural differences to HC on a flanker task. N2 amplitudes were also unchanged compared to HC. However, patients’ Ne/ERN amplitudes were increased and more frontally distributed compared to HC. This was thought to reflect increased efforts and neural recruitment from patients in order to maintain equal task performance. Insufficient statistical power prevented us from separating the patients into sub-groups for a comparison based on medication. Although the effects of DA caused by a GTS diagnosis and regularly prescribed medication could not be disentangled, the patient group showed an apparent effect of DA on Ne/ERN amplitudes. This would be in agreement with the ENP hypothesis.

In a second clinical study, I wished to examine the effect of clinical DA deficiency on P3b amplitudes during a novelty oddball task. In addition, I wished to introduce a comparison of medicated states, in order to examine the within-subjects effect of DA agonists (used during PD therapy) on amplitudes. I therefore compared ERPs during a novelty oddball task between HC and patients with Parkinson’s Disease (PD), while both on and off their regularly prescribed medication. PD is another movement disorder, though in contrast to GTS, it is primarily characterised by degeneration of DA neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc). Patients’ nP3 amplitudes showed an interaction between medicated state and testing order. Specifically, nP3 amplitudes were larger during the unmedicated session compared to the medicated session, but only if the unmedicated session was completed second. This is in correspondence with the ENP hypothesis, which states that DA modulates the frontal nP3. Also in agreement with the ENP hypothesis, patients with PD did not show any diagnosis or medication effects on the P3b amplitude.

I performed a third repeated measures study of non-invasive supposed NE stimulation on P3b amplitudes in HC, in order to remove the potential confounding variables of clinical examinations. We compared active transcutaneous auricular vagal nerve stimulation (taVNS) to sham taVNS during a novel 2-stimulus Bayesian oddball task. We found that P3b amplitudes were increased during the active condition compared to the sham condition, but only for particular stimuli. Overall, this effect of apparent NE stimulation on parietally-distributed P3b amplitudes is in agreement with the ENP hypothesis.

The results across these three studies are broadly in agreement with the ENP hypothesis. While a diagnosis of GTS had no effect on N2 amplitudes, we showed that DA dysfunction in GTS and PD influenced amplitudes of the other frontally-distributed components; the Ne/ERN and nP3. Furthermore, a supposed increase of NE using taVNS increased P3b amplitudes in a study of HC. However, when combined with a systematic review, it appears that the DA/NE dichotomy suggested by the ENP hypothesis may be too simplistic and that many factors interact with these systems to influence outcomes. These may include clinically prescribed medication, session effects (e.g. Study 2) and stimulus sequence (e.g. Study 3). Current data surrounding the ENP hypothesis are inconclusive and more complex mechanisms are implicated.

Ereigniskorrelierte Potenziale (EKPs) sind auf der Kopfhaut aufgezeichnete elektrophysiologische Reaktionen des Gehirns auf bestimmte Ereignisse oder Reize. EKPs repräsentieren die kortikale Verarbeitung von sensorischen, motorischen oder kognitiven Prozessen. Die aktuelle Theorie der EKPs postuliert, dass Neurotransmitter des Katecholamin-Systems zur Entstehung von EKPs beitragen, die während der Bearbeitung von Aufmerksamkeitsaufgaben generiert werden. Dopamin soll vornämlich zur Entstehung von frontal auftretenden EKP-Komponenten, wie die fehlerbezogene Negativität (Ne/ERN), N2, P3a und nP3, beitragen. Noradrenalin hingegen soll vornämlich zu einer parietal auftretenden EKP-Komponente, der P3b, beitragen. Ich bezeichne diese Unterscheidung zwischen frontalverteilten Dopamin-sensitiven und parietalverteilten Noradrenalin-sensitiven EKP-Komponenten als die erweiterte neurobiologische Polich (ENP)-Hypothese (Polich, 2007). Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die ENP-Hypothese zu überprüfen. Hierfür erstellte ich zunächst eine systematische Literaturübersicht über pharmakologische Manipulationen des Katecholamin-Systems und deren Effekte auf EKP-Komponenten bei gesunden Proband*innen. Darüber hinaus führte ich drei experimentelle Studien durch: In zwei klinischen Studien untersuchte ich EKP-Komponenten in Populationen mit dopaminergen Dysfunktionen. In einer weiteren Studie gesunder Proband*innen untersuchte ich den Effekt einer mutmaßlichen Stimulation des Noradrenalins auf EKP-Komponenten.

In der ersten klinischen Studie verglich ich die N2- und Ne/ERN-Amplituden während der Bearbeitung einer Flanker-Aufgabe zwischen gesunden Proband*innen und Patient*innen mit Gilles de la Tourette-Syndrom (GTS). GTS ist eine Bewegungsstörung, die durch einen Dopaminüberschuss in frontostriatalen Netzwerken gekennzeichnet ist. Patient*innen mit GTS zeigten keine Verhaltensunterschiede im Vergleich zu gesunden Proband*innen. Auch die N2-Amplituden zeigten keine Veränderungen bei Patient*innen mit GTS im Vergleich zu gesunden Proband*innen. Allerdings waren die Ne/ERN -Amplituden bei Patient*innen mit GTS im Vergleich zu gesunden Proband*innen erhöht und stärker frontal verteilt. Dieser Befund stimmt mit der ENP-Hypothese überein.

In der zweiten klinischen Studie verglich ich die P3 Amplituden zwischen gesunden Proband*innen und Patient*innen mit Morbus Parkinson während der Bearbeitung einer Novelty-Oddball-Aufgabe. Um die Wirkung von Dopaminagonisten, welche zur Therapie von Morbus Parkinson verabreicht werden, auf EKP-Komponenten zu untersuchen, verglich ich zusätzlich P3-Amplituden von Patient*innen mit Morbus Parkinson ohne eingenommene dopaminerge Medikation und mit eingenommener dopaminerger Medikation. Morbus Parkinson ist wie GTS eine Bewegungsstörung, jedoch im Gegensatz zu GTS hauptsächlich durch die Degeneration von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra pars compacta gekennzeichnet. Patient*innen mit Morbus Parkinson zeigten größere nP3-Amplituden ohne eingenommene dopaminerge Medikation als mit eingenommener dopaminerger Medikation. Dieses galt jedoch nur, wenn die nicht-medizierte Untersuchung auf die medizierte Untersuchung folgte. Dieser Befund steht im Einklang mit der ENP-Hypothese.

Um den Einfluss potenzieller Störvariablen in klinischen Untersuchungen von EKP-Komponenten zu entfernen, führte ich eine dritte experimentelle Untersuchung gesunder Proband*innen durch. In dieser Studie verabreichte ich eine nicht-invasive, mutmaßliche Stimulation des Noradrenalinsystems und betrachtete den Effekt dieser Stimulation auf P3b-Amplituden. Ein Vergleich von P3b-Amplituden bei aktiver transkutaner aurikulärer Vagusnervstimulation (taVNS) mit schein-taVNS während der Bearbeitung einer neuartigen 2-Stimulus-Bayes'schen Oddball-Aufgabe ergab, dass die P3b-Amplituden während aktiver taVNS im Vergleich zu schein-taVNS erhöht waren. Dieses galt jedoch nur für bestimmte Reize. Dieser Effekt ist der mutmaßlichen Stimulation des Noradrenalins auf parietal verteilte P3b-Amplituden in Übereinstimmung mit der ENP-Hypothese.

Die Ergebnisse dieser drei experimentellen Studien stimmen weitgehend mit der ENP-Hypothese überein. Dopaminerge Dysfunktionen scheinen die Amplituden der frontal verteilten EKP-Komponenten, der Ne/ERN und nP3, zu beeinflussen. Außerdem erhöhte eine mutmaßliche Stimulation des Noradrenalinsystems mittels taVNS die P3b-Amplituden gesunder Proband*innen. Die Auswertung der systematischen Literaturübersicht legt jedoch nahe, dass die ENP-Hypothese zu vereinfachend ist, da viele Faktoren diese Neurotransmitterysteme beeinflussen könnten. Dazu gehören zum Beispiel die klinische verordnete Medikation, Sitzungseffekte (wie in Studie 2 gefunden) und die Stimulussequenz (wie in Studie 3 gefunden). Die vorliegenden Daten zur ENP-Hypothese sind nicht schlüssig und es werden komplexere Zusammenhänge zwischen EKP-Komponenten und Neurotransmittersystemen vermutet.

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