Die Rolle von Beta-Interferon und der zelltypspezifischen Aktivierung des Typ I Interferon-Signalweges in der Pathogenese der murinen Theilervirus-Enzephalomyelitis
Typ I Interferone (IFN-I) sind wichtige Faktoren des Immunsystems, die unter anderem antiviral und immunmodulatorisch wirken. IFN-β wird therapeutisch bei der Behandlung der humanen Multiplen Sklerose (MS) eingesetzt. Diese Erkrankung, die mit Demyelinisierungen einhergeht, ist multifaktoriell bedingt. Ein wichtiges Tiermodell der MS ist die durch das murine Theiler Enzephalomyelitisvirus induzierte demyelinisierende Erkrankung (TMEV-IDD). Während in der Peripherie plasmazytoide dendritische Zellen die wichtigste Quelle für IFN-I darstellen, ist der zelluläre Ursprung im ZNS bisher ungeklärt. Mit IFN-β-Reportermäusen wurde das Ausmaß der IFN-β-Expression im Gehirn nach TMEV-Infektion untersucht. Die Rolle von IFN-β und dem IFN-I Rezeptor (IFNAR) in der Pathogenese der TMEV-IDD wurde mit KO-Mäusen untersucht und die Beteiligung einzelner Zelltypen bei der Aktivierung des IFN-Signalweges dargestellt. Histologisch wurden das Auftreten von Entzündungen, Hyperzellularität und der Verlust hippokampaler Neurone in der akuten Phase 4 und 14 Tage nach der Infektion (dpi) im Gehirn und in der chronischen Phase 98 dpi im Rückenmark dargestellt. Es erfolgte eine immunhistochemische Bestimmung der Leukozyteninfiltration, Astrogliose, Mikrogliose, Neurogenese und Virusmenge. Mittels PCR wurde die Menge an IFN-β, IFN-γ, ISGs (ISG15 und PKR), proinflammatorischer (IL-1β, IL-6, IL‑12, TNF-α) sowie antiinflammatorischer Zytokine (IL-10, TGF-β) quantifiziert. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass unmittelbar nach einer TMEV-Infektion im ZNS IFN-β exprimiert wird. Nach einer TMEV-DA-Infektion ist IFN-β für das Überleben der Tiere zwingend erforderlich. Nach einer Infektion mit TMEV-BeAn ist IFN-β notwendig für eine Viruseliminierung sowie die Regulierung der Zytokinausschüttung. Das bedeutenste Ergebnis stellt das durch IFN-β verhinderte Auftreten einer Demyelinisierung bei resistenten Mausstämmen dar.
Type I interferons (IFN-I) are important antiviral components of the immune system with immunmodulatory properties. IFN-β therapy is of proven value in treatment of human multiple sclerosis (MS), a multifactorial induced demyelinating disease. Theiler’s murine encephalomyelitis virus-induced demyelinating disease (TMEV-IDD) represents an important animal model of MS. Plasmacytoid dendritic cells are the main IFN-I producing cells in the periphery, wheras the cellular source within the CNS is ambiguous. IFN-β reporter mice were used in the present study to examine the expression of IFN-β within the brain after TMEV-Infection. In knock-out mice the role of IFN-β and the IFN-I receptor (IFNAR) for the progression of TMEV-IDD as well as cell type-specific IFN signaling were investigated. Infiltration of inflammatory cells, hypercellularity and neuronal loss within the hippocampus were examined histologically within the brain in the acute phase 4 and 14 days after infection (dpi) as well as in the chronic phase 98 dpi in the spinal cord. Immunhistochemical staining of leucocyte subsets, astrogliosis, microgliosis, neurogenesis and TMEV was performed. PCR was used to quantify the gene expression of IFN-γ, ISGs (ISG15 and PKR), proinflammatory (IL-1β, IL6, IL-12, TNF-α) and antiinflammatory (IL-10, TGF-β) cytokines. Results show an immediate expression of IFN-β within the CNS after TMEV-Infection. IFN-β is crucial for survival after TMEV-DA-infection and for viral elimination after TMEV-BeAn-infection as well as the regulation of procued cytokines. Most significantly IFN-β prevents demyelinating lesions within the spinal cord in mice with a resistant background. After TMEV-DA and -BeAn-infection IFNAR signaling is crucial for survival. More precisely, IFNAR signaling of neuroectodermal nestin positive cells (astrocytes and neurons, not microglia) especially of GFAP positive cells (astrocytes) is eminent. IFNAR signaling is important to control viral replication and induces an inflammatory state. Notably, IFNAR signaling of astrocytes and neurons is modulating the expression of cytokines in the acute phase via so far unknown factors. The identity of these factors, which regulate the activation of microglia, represents an interesting field for further studies.
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