Long-term effects of fastigial nucleus lesions in juvenile rats: behavioral, electrophysiological, and molecular biological analysis
About 25 % of children with posterior fossa tumors develop the cerebellar mutism syndrome after tumor resection. This clinical condition is characterized by a transient period of mutism and social withdrawal, accompanied with long-term effects in the cognitive, social, and affective domains. The exact neuroanatomical correlate remains unclear, even though damage to the cerebellar midline, especially the fastigial nucleus, has been recognized as a major risk factor. To better characterize the consequences of early fastigial nucleus lesions related to surgical midline approaches, the fastigial nucleus of 23 days old rats was lesioned bilaterally using thermocoagulation. Sham-lesion animals and naïve rats served as controls. Rats were behaviorally tested during adulthood for motor, social, cognitive, and affective functions. Electrophysiological recordings were obtained in the medial prefrontal cortex (mPFC), in the nucleus accumbens (NAc), and the thalamus. Molecular biological analyses focused on the DNA methylation and protein expression of targets in the GABAergic, glutamatergic, dopaminergic, and oxytocinergic system. Spatial and operant learning was disturbed in lesion rats. Furthermore, lesion animals were more anxious. Social behavior was not affected. Electrophysiological recordings showed a firing pattern change in (mPFC) and an enhanced coherence between the (mPFC) and the sensorimotor cortex activity. No distinct changes were found in the electrophysiological measurements of the NAc and the thalamus. The molecular biological analysis revealed changes in the DNA-methylation of the GABAergic and the oxytocinergic system in the NAc and the PFC, respectively. No changes were observed in the dopaminergic and glutamatergic neurotransmitter systems. Altogether, bilateral lesions of the fastigial nucleus in juvenile rats result in persistent behavioral, electrophysiological, and molecular biological deficits which partially correlate long-term consequences after the cerebellar mutism syndrome observed in human patients. Therefore, the results will support the development of novel neurosurgical approaches that minimize the long-term effects after pediatric posterior fossa tumor resection.
Bis zu 25 % aller Kinder mit Hirntumoren in der hinteren Schädelgrube entwickeln einen zerebellären Mutismus nach der Tumorresektion. Dieses Syndrom ist gekennzeichnet durch vorübergehende Beeinträchtigungen der Spontansprache und des Sozialverhaltens, verbunden mit langfristigen Auswirkungen in kognitiven, sozialen, sprachlichen und affektiven Bereichen. Das exakte neuroanatomische Korrelat bleibt unklar, jedoch wird eine Schädigung der zerebellären Mittellinie, einschließlich des Nucleus Fastigii, als Hauptrisikofaktor in Betracht gezogen. Um die Folgen einer frühen Nuclues fastigii Verletzung durch neurochirurgischen Interventionen an der hinteren Schädelgrube zu erforschen, wurde der Nucleus fastigii von 23 Tagen alten Ratten beidseitig mittels Thermokoagulation läsioniert. Tiere mit einer Scheinläsion sowie naive Ratten dienten als Kontrollgruppen. Die Ratten wurden im Erwachsenenalter auf motorische, soziale, kognitive und affektive Leistungen getestet. Elektrophysiologische Ableitungen wurden im medialen präfrontalen Kortex (mPFC), im Nucleus Accumbens (NAc) und im Thalamus durchgeführt. Die molekularbiologische Analysen konzentrierte sich auf DNA-Methylierung und die Proteinexpression im GABAergen, glutamatergen, dopaminergen und oxytocinergen System. Räumliches sowie operantes Lernen war bei den läsionierten Ratten gestört. Darüber hinaus waren die läsionierten Tiere ängstlicher. Das Sozialverhalten blieb hingegen unbeeinträchtigt. Elektrophysiologische Ableitungen zeigten bei den läsionierten Ratten ein verändertes Muster der Einzelzell-Aktivität im mPFC und eine erhöhte Kohärenz zwischen der Aktivität des mPFC und des sensomotorischen Kortex. Molekularbiologische Analysen zeigten eine epigenetische Dysregulation des GABAergen und des oxytocinergen Systems im Nucleus accumbens bzw. im präfrontalen Kortex. Im dopaminergen und glutamatergen Neurotransmittersystem wurden keine Veränderungen beobachtet. Insgesamt führen bilaterale Läsionen des Nucleus fastigii bei juvenilen Ratten zu persistierenden verhaltensbezogenen, elektrophysiologischen und molekularbiologischen Defiziten welche teilweise mit Langzeitfolgen des zerebellären Mutismus korrelieren. Daher könnten die Ergebnisse die Entwicklung von neuartigen neurochirurgischen Ansätzen unterstützen, die Langzeitfolgen nach pädiatrischer Tumorresektion in der hinteren Schädelgrube zu minimieren.
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