Assessment of wellbeing in rats: intracranial surgery and multimodal testing in models for neurological disorders
Die Bewertung des Wohlbefindens bei Ratten, die in Modellen für neurologische Erkrankungen verwendet werden, ist aus ethischen und rechtlichen Gründen von entscheidender Bedeutung, auch um eine qualitativ hochwertige wissenschaftliche Arbeit zu gewährleiten, die frei von pathophysiologischen Einflüssen ist. Insbesondere in neurowissenschaftlichen Rattenmodellen besteht die Belastung, die ein Tier während eines Eingriffs erfährt, selten aus nur einer Dimension, wie z. B. Schmerz, sondern umfasst auch modellspezifische Störungen und emotionale Komponenten. Um Tierwohl quantitativ beurteilen zu können, wurden deshalb multimodale Bewertungsstrategien vorgeschlagen. In Studie I wurden klinische Bewertungen und Körpergewichtsmessungen mit detaillierten Verhaltensanalysen kombiniert, die das arttypische-, motorische Verhalten und videobasierte Analyse des spontanen Verhaltens umfassten, um die Auswirkungen komplexer, wiederholter neurochirurgischer Eingriffe im (1) 6-Hydroxydopamin Parkinson Rattenmodell mit anschließender Elektrodenimplantation und im (2) intrakraniellen Rattengliom Modell mit anschließender Tumorresektion zu beurteilen. Die multimodale Beurteilung wurde vor und vier Tage nach der Operation durchgeführt und bei Ratten mit intrakraniellem Tumor zusätzlich bis zum humanen Endpunkt. In Studie II wurde das nagetiertypischen Grabverhaltens als Parameter für das Wohlbefinden genauer untersucht, da es in Rattenmodellen in der akuten Phase nach intrakraniellen Operationen bisher nicht angewendet wurde. Daher wurde das Grabverhalten von drei Rattenstämmen (BDIX/UlmHanZtm (BDIX), Crl:SD (SD), RjHan:WI (Wistar)) in den oben genannten Rattenmodellen untersucht und zusätzlich am Universitätsklinikum Aachen im Schlaganfall Rattenmodell der Subarachnoidalblutung als potenziell schwerwiegendere Intervention. Die multimodale Bewertung in Kombination mit der Hauptkomponentenanalyse in Studie I ermöglicht die Unterscheidung modellbezogener, motorischer Störungen im Parkinson-Modell von potenziell schmerzbedingten Zuständen nach Tumorresektion. Nach allen intrakraniellen Operationen zeigen das Körpergewicht und die klinische Bewertung, dass das Wohlbefinden der Ratte nicht oder nur geringfügig beeinträchtigt wird. Detaillierte Verhaltenstests bieten keinen weiteren Mehrwert. In Studie II unterschied sich das Buddelverhalten zwischen Inzucht-BDIX-Ratten, die große Mengen Kies graben, im Vergleich zu Auszucht-SD- und Wistar-Ratten, die variabel und weniger buddeln. Der Schweregrad der Operation konnte im Hinblick auf die Verum- oder Scheinoperation im Schlaganfall- und Parkinson-Modell nicht festgestellt werden. Dieses deutet darauf hin, dass das Buddeln möglicherweise kein robuster Test für die Beurteilung des Wohlbefindens in der akuten, postoperativen Phase der hier getesteten Rattenmodelle ist. Im Vergleich zu Körpergewicht und klinischer Bewertung, die üblicherweise für die Bewertung des Schweregrads verwendet werden, ist die multimodale Bewertung einschließlich des Grabverhaltens sehr arbeitsintensiv. Die beschriebenen Bewertungsparameter sind in erster Linie hilfreich für die Charakterisierung und Klassifizierung neuer neurochirurgischer Ansätze, nicht jedoch für die routinemäßige Bewertung des Schweregrads bei einzelnen Ratten in laufenden Forschungsstudien.
The assessment of rats’ wellbeing in models for neurological diseases is vital for ethical and legal considerations, but also for achieving high-quality science free of confounding pathophysiological consequences. In particular in neuroscience models, the burden an animal experiences during procedures rarely consists of only one dimension, such as pain, but also includes model-specific disturbances and emotional components. Therefore, multimodal strategies have been proposed to quantitatively assess the animal’s wellbeing. In study I, clinical scoring and body weight measurements were combined with detailed behavioural analyses comprising species-typical-, motor behaviour, and video-based analysis of spontaneous behaviour to assess the impact of complex, repeated neurosurgical interventions in the (1) 6-hydroxydopamine rat Parkinson’s model with subsequent electrode implantation, and (2) intracranial rat glioma model with subsequent tumour resection. Multimodal assessment was carried out before and four days after surgery, and in rats with intracranial tumour additionally until humane endpoint. In study II, the usefulness of rodent-typical burrowing behaviour as parameter for wellbeing was investigated in more detail as it had not been applied in rat models in the acute phase after intracranial surgery so far. Therefore, the burrowing behaviour of three rat strains (BDIX/UlmHanZtm (BDIX), Crl:SD (SD), RjHan:WI (Wistar)) was investigated in the aforementioned rat models and additionally at the Aachen University Hospital in the subarachnoid haemorrhage stroke model as a potentially more severe intervention. Multimodal assessment in combination with principal component analysis of study I, allows the differentiation of model-related motor disturbances in the Parkinson’s model from potentially pain-related conditions after tumour resection. After all intracranial surgeries, body weight and clinical scoring show that rat’s wellbeing is not or only mildly affected. Detailed behavioural tests don’t seem to add further value. In study II, Burrowing behaviour differed between inbred BDIX rats, who genuinely burrow high amounts of gravel compared to outbred SD and Wistar rats, who show variable and less burrowing. The severity of the surgery could not be quantified with regard to verum or sham surgery in the stroke and Parkinson model indicating that burrowing may not be a robust measure for assessing wellbeing in the acute postoperative phase of the here tested rat models. Compared to body weight and clinical scoring, which are commonly used for severity assessment, multimodal assessment including burrowing behaviour is very labour-intensive. The assessment parameters described are primarily helpful for characterisation and classification of new neurosurgical approaches, but not for routine severity assessment in individual rats in ongoing research studies.
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