Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Die Bedeutung von neutrophilen extrazellulären DNA-Netzen bei Infektionserkrankungen von Mensch und Tier

Infektionskrankheiten spielen in der Veterinär- und Humanmedizin weltweit noch immer eine große Rolle und der Bedarf für neue Behandlungsmöglichkeiten ist immens. Bei Infektionen bilden neutrophile Granulozyten die „erste Verteidigungslinie“ der angeborenen Immunabwehr. Ein Mechanismus der Neutrophilen ist die Bildung von neutrophilen extrazellulären DNA-Netzen. DNA-Netze bestehen aus einem DNA-Rückgrat, Histonen, antimikrobiellen Peptiden und spezifischen Proteasen und spielen bei der Erregerabwehr eine wichtige Rolle. Erreger können in DNA-Netzen gefangen und abgetötet werden. Der Wirt baut DNA-Netze mittels DNasen ab, da DNA-Netze zytotoxische Wirkungen haben. Das Ziel dieser Arbeit war es, die Wirt-Erreger-Interaktion bei insbesondere bakteriellen Infektionskrankheiten in Bezug auf die DNA-Netz-Bildung speziesübergreifend zu analysieren, um Ansätze für neue Behandlungswege ohne Antibiotika zu finden. In dieser Arbeit wurde die Wirt-Erreger-Interaktion in vivo, ex vivo, in situ und in vitro untersucht. Dabei wurden die DNA-Netze in den Spezies Mensch, Schwein, Rind, Pferd, Hund und Opossum analysiert und verschiedene Infektionserreger untersucht. Ein technischer Schwerpunkt lag in der Kombination verschiedener DNA-Netz-Analysen und der Anwendung von Methoden zur Überprüfung der Reaktion von Neutrophilen auf Bakterien und Stimulanzien. Dabei wurden mikrobiologische und biochemische Analysen angewendet und kombiniert. Die Arbeit gliederte sich in vier Arbeitsbereiche: 1. Techniken zur Analyse von Neutrophilen und DNA-Netzen in vivo und in vitro 2. Wirkung von Cathelicidinen und Immunmodulation durch Naturstoffe während bakterieller Infektionen 3. Funktionen von Neutrophilen in Streptococcus suis Infektionen bei Mensch und Schwein 4. Freund oder Feind? - Schädliche und nützliche Wirkungen von DNA-Netzen Die Untersuchung der Wirt-Erreger-Interaktion in verschiedenen Infektionskrankheiten brachte speziesübergreifend zahlreiche neue Erkenntnisse, die zukünftig helfen werden, neue Behandlungsstrategien zu entwickeln. Zusätzlich können die neu etablierten Techniken helfen, in vivo nahe Analysen der DNA-Netz-Bildung durchzuführen und somit auch zur Reduktion von Tierversuchen beitragen.

Infectious diseases still play worldwide a major role in veterinary and human medicine and the need for new treatment options is immense. During infection neutrophil granulocytes are “the first line of defence" of the innate immune system. One mechanism of neutrophils is the formation of neutrophil extracellular traps (NETs). NETs consist of a DNA backbone, histones, antimicrobial peptides, and specific proteases and play an important role in the defence against pathogens. The aim of this study was to analyse the host-pathogen interaction with a focus on bacterial infectious diseases in relation to NETs across species with the goal to find approaches for new treatment strategies without antibiotics. In this work, the host-pathogen interaction was investigated in vivo, ex vivo, in situ and in vitro. NETs were analysed in the species human, pig, cow, horse, dog and opossum and included analysis in non-infectious and parasitic diseases. Studies with Gram-positive and Gram-negative pathogens were conducted for bacterial infections. A technical focus was on the combination of different NET analyses and the application of methods to investigate the reaction of neutrophils to bacteria and stimulants. Microbiological and biochemical analysis were used and combined. The work was divided into four work packages: 1. Techniques for the analysis of neutrophils and NETs in vivo and in vitro 2. Effect of cathelicidins and immune modulation by natural products during bacterial infections 3. Functions of neutrophils in Streptococcus suis infections in humans and pigs 4. Friend or foe? - Harmful and useful effects of NETs The investigation of the host-pathogen interaction in various infectious diseases brought numerous new findings across species that will help to develop new treatment strategies in the future. In addition, the newly established techniques can help to conduct analysis of NET formation close to in vivo situation and thus also contribute to the reduction of animal experiments.

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