Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Central venous catheter induced thrombosis in dogs : occurrence under an antithrombotic treatment regimen and possible indicators

Pereira Mora, José Mauricio GND

Zentralvenenkatheter (ZVK) sind für das Intensivmanagement von Hunden von Bedeutung. Die Entstehung einer Thrombose der Vena jugularis ist eine schwerwiegende Komplikation im Zusammenhang mit der Verwendung eines ZVKs. Über die Inzidenz von ZVK-assoziierten Thrombosen bei Hunden und die Notwendigkeit und Wirksamkeit prophylaktischer antithrombotischer Protokolle liegen jedoch nur wenige fundierte Angaben in der Literatur vor. Daher waren die Ziele der vorliegenden Studie: (1) die Inzidenz der Katheter-induzierten Thrombose bei caninen Intensivpatienten zu bestimmen, (2) die Wirksamkeit eines prophylaktischen Heparin-Regimes zu bewerten, das routinemäßig in der Klinik für Kleintiere der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover angewendet wird, und (3), um zu beurteilen, ob ausgewählte Hämostasetestergebnisse ein erhöhtes Risiko für die Thrombosebildung vorhersagen können. Die PhD-Arbeit enthält zudem eine vorbereitende methodische Studie zur Verwendung der Rotationselastometrie bei Hunden mit Hilfe des ROTEM delta-Gerätes. In dieser Vorstudie wurden Referenzintervalle basierend auf 125 gesunden Hunden für verschiedene Gerinnungsaktivatorreagenzien und für Messungen ohne Aktivator bestimmt. Um die Genauigkeit der Methode einzustufen, wurden Variationskoeffizienten (VKs) basierend auf den Ergebnissen von Vierfachmessungen von drei normalen und drei abnormalen Blutproben berechnet. Der Einfluss von Alter, Geschlecht, Kastration und Größe wurde ebenfalls getestet. Die Medianwerte der VKs für die meisten in der Präzisionsanalyse bewerteten Parameter betrugen weniger als 10 % und dies bestätigte, dass das ROTEM delta-Analysegerät wiederholbare Ergebnisse liefert. In Bezug auf den Einfluss von Alter, Geschlecht, Kastration und Tiergröße erwies sich nur eine Kastration bei Hündinnen als relevanter Einflussfaktor für die meisten wichtigen ROTEM-Parameter. Die Hauptstudie der Arbeit umfasst 29 Patienten, welche zum Zeitpunkt der Untersuchung stationär in der Kleintierklinik aufgenommen worden waren und aus medizinischer Indikation einen ZVK benötigten. Diese Patienten erhielten eine prophylaktische Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin (UFH, 150 I.E. [chirurgische Hunde erhielten 75 I.E.]/kg KG 3 x täglich subkutan). Bildgebende Untersuchungen mittels Farbdoppler-Ultraschall der jeweiligen Vena jugularis externa (VJE) zum Nachweis der Thrombusbildung im Lumen der VJE und Blutentnahmen für Hämostasetests wurden jeweils direkt vor dem Installationsvorgang (Tag 0) sowie an den Tagen 1, 3, 5, und 7 nach Legen des ZVKs durchgeführt. Hämostasetests umfassten die Prothrombinzeit, die aktivierte partielle Thromboplastinzeit, die Thrombinzeit, die Antithrombinaktivität, die D-Dimer-Konzentration, die Thrombingenerierung und die Rotationselastometrie sowie die Heparinaktivität unter Verwendung eines chromogenen Anti-Faktor-Xa-Tests. Schließlich wurde nach Entfernung des ZVKs eine Elektronenmikroskopie (ELMI) von Abschnitten aus dem letzten Drittel (5–10 cm) des ZVKs mit makroskopisch sichtbaren Thromben durchgeführt. Für ZVK-assoziierte (extraluminale) Thromben, die entweder durch Ultraschall oder ELMI nachgewiesen wurden, wurden drei verschiedene Grade definiert. 8/29 Patienten, die während der Studie mittels Farbdoppler-Ultraschall untersucht wurden, entwickelten Thromben im Lumen der VJE (4 x Grad 1, 3 x Grad 2 und 1 x Grad 3). 19/27 ZVKs, die unter Verwendung von ELMI bewertet wurden, zeigten nachweisbare Thromben auf der äußeren ZVK-Oberfläche (7 x Grad 1, 4 x Grad 2 und 8 x Grad 3). Es gab keine signifikante Korrelation zwischen der durch Ultraschall oder ELMI festgestellten Thrombusbildung. Daher wurden statistische Gruppenvergleiche von Patienten mit oder ohne ZVK-assoziierter Thrombusbildung für beide diagnostische Verfahren unabhängig voneinander durchgeführt. Die plasmatischen Heparinaktivitäten zeigten eine große Variabilität, es wurden jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen Hunden mit oder ohne ZVK-assoziierter Thrombusbildung gefunden, unabhängig davon, ob diese auf sonographischen oder ELMI-Befunden beruhte. Von den initial durchgeführten Hämostasetests waren hohe Fibrinogenkonzentrationen und niedrige maximale Lyse-Werte der Messungen mit ROTEM delta (ex-tem Reagenz) mit sonographisch nachweisbaren Thromben assoziiert. Zusammenfassend zeigt die vorbereitende methodische Studie zum ROTEM delta bei Hunden, dass die Methode wiederholbare Ergebnisse in mit Zitrat antikoaguliertem Vollblut liefert. Die erarbeiteten Referenzwerte sollten eine zuverlässige Grundlage für die Interpretation der Testergebnisse dieses Geräts bei Hunden mit Verdacht auf Hämostasestörungen bieten. Die Ergebnisse der Hauptstudie zeigen, dass ZVK-assoziierte Thrombosen auftreten (z. B. 28 % [8/29] der Patienten, bezogen auf den Ultraschall-gestützten Nachweis), obwohl schwere Thrombosen (hohe Grade) bei intensivmedizinisch versorgten Hundepatienten, die eine Routineantikoagulation erhalten, relativ selten sind. Somit war das prophylaktische antithrombotische Protokoll (unfraktioniertes Heparin [UFH]) in der angewendeten Dosierung nicht vollständig wirksam, um die ZVK-induzierte Thrombusbildung bei caninen Intensivpatienten zu verhindern. Eine hohe Fibrinogenkonzentration und eine niedrige maximale Lyse (ROTEM, ex-tem) können als Indikatoren eines erhöhten Thromboserisikos bei einzelnen Patienten nützlich sein, für die möglicherweise eine spezielle gerinnungshemmende Behandlung notwendig ist. Weitere Studien sind erforderlich, um zu untersuchen, ob verschiedene thromboprophylaktische Behandlungsschemata, z. B. mit niedermolekularem Heparin, bezüglich der Verhinderung von ZVK-assoziierten Thrombosen bei Hunden wirksamer sind.

Central venous catheters (CVC) are of importance for intensive care management of canine patients. Thrombosis of the jugular vein is a severe complication related to the CVC use. However, only little is known about the incidence of CVC-associated thromboses in dogs and the necessity and efficacy of prophylactic antithrombotic regimens. Therefore, the aims of the present study were: (1) to determine the incidence of catheter-induced thrombosis in canine intensive care patients, (2) to evaluate the efficacy of a prophylactic heparin regimen routinely used in the Small Animal Clinic of the University of Veterinary Medicine Hannover, and (3) to assess whether selected haemostasis test results are predictive for an increased risk for thrombosis formation. The thesis also includes a preliminary methodological study on the use of rotational elastometry in dogs using the ROTEM delta device. In this preliminary study, reference intervals were determined based on 125 healthy dogs for different clot activator reagents and for measurements without activator. Coefficients of variation (CVs) were calculated based on results of fourfold measurements of 3 normal and 3 abnormal blood samples in order to assess precision of the method. Influence of age groups, sex, neuter status and size were also assessed. The median CVs for most of the parameters evaluated in the precision analysis were less than 10 %, and this confirmed that the ROTEM delta analyser delivers repeatable results. Regarding the influence of age, sex, neuter status and animal size, only neuter status in female dogs appeared to be a relevant influencing factor on most of important ROTEM parameters. The main study of the thesis comprises 29 patients hospitalised at the Small Animal Clinic requiring a CVC for medical reasons. These patients received a prophylactic anticoagulation treatment with unfractionated heparin (UFH, 150 IU [surgical dogs received 75 IU]/kg BW TID subcutaneously). A colour Doppler ultrasound of the respective external jugular vein (EJV) in order to detect thrombus formation in the lumen of the EJV and blood collection for haemostasis tests were performed directly before the installation procedure (day 0) and on days 1, 3, 5, 7, and so on after the CVC insertion. Haemostasis tests included prothrombin time, activated partial thromboplastin time, thrombin time, antithrombin activity, D-dimer concentration, thrombin generation and rotational elastometry, as well as the heparin activity using a chromogenic anti-factor Xa test. Finally, when the CVC was removed, electron microscopy (ELMI) of sections of the CVC with macroscopically visible thrombi in the last third (5–10 cm) of the CVC, was performed. 3 different grades were defined for CVC-associated (extraluminal) thrombi detected by either ultrasound or ELMI, respectively. 8/29 patients evaluated by colour Doppler ultrasound during the study developed thrombi into the lumen of EJV (4 x grade 1, 3 x grade 2 and 1 x grade 3). 19/27 CVCs assessed using ELMI showed detectable thrombi on the external CVC surface (7 x grade 1, 4 x grade 2 and 8 x grade 3). There was no significant correlation between thrombus formation detected by ultrasound or ELMI. Thus, statistical group comparisons of patients with or without CVC-associated thrombus formation was performed independently for both diagnostic procedures. The plasmatic heparin activities showed great variability but no significant differences were found between dogs with or without CVC-associated thrombus formation, regardless whether this was based on sonographic or ELMI findings. From the initially performed haemostasis tests high fibrinogen concentrations and low maximum lysis values as measured by the ROTEM delta device (using the ex-tem reagent) were associated with sonographically detectable thrombi. In conclusion, the preliminary methodological study on the ROTEM delta in dogs shows that the method delivers repeatable results in canine citrated whole blood, and the reference values obtained should offer a reliable basis for the interpretation of test results of this device in dogs with suspected haemostasis disorders. The results of the main study indicate that CVC-associated thromboses occur (e.g., 28 % [8/29] of the patients as detected by ultrasound), although severe thromboses (high grades) are relatively rare in intensive care canine patients receiving a routine anticoagulant treatment. Thereby, prophylactic antithrombotic protocol (unfractionated heparin [UFH]) in the given dosage was not completely effective to prevent CVC induced thrombus formation in canine intensive care patients. A high fibrinogen concentration and low maximum lysis (ROTEM, ex-tem) may be useful indicators for an increased thrombotic risk in individual patients, which may require special anticoagulatory treatment. Further studies are required to evaluate, whether different thromboprophylactic treatment regimens, e.g. with low molecular weight heparin, are more effective in preventing CVC-associated thromboses in dogs.

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