Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Role of programmed cell death and the inflammasome pathway in Theiler's murine encephalomyelitis

Theiler's murine encephalomyelitis virus (TMEV) is a single-stranded RNA virus belonging to the Picornaviridae family. TMEV induces an acute polioencephalitis and a chronic demyelinating in SJL mice. In contrast, C57BL/6 mice eliminate the virus within a few weeks. Several studies have shown that oligodendrocyte apoptosis and the resistance of lymphocytes to apoptotic cell death might contribute to the autoimmune demyelination processes found in MS. The results indicate that oligodendrocyte apoptosis, found already at 14 dpi, whereas apoptosis resistance of lymphocytes contributes to lesion progression in the late phase of the disease. Consequently, the inhibition of these two forms of programmed cell death might be a promising strategy to complement established treatment methods of MS patients. The inflammasome is a multi-protein complex consisting of a pattern recognition receptor molecule sensing microbial pathogens, the adaptor molecule ASC, and the executioner caspase-1. The activation of the inflammasome results in pyroptosis induction and maturation of the proinflammatory cytokine IL-1β. Interestingly, TMEV persists in IL-1R-deficient C57BL/6 mice and causes chronic white matter spinal cord lesions resulting in increased expression of the immunosuppressive proteins. This study compared TMEV infected ASC- and caspase-1-deficient C57BL/6 mice and wildtype littermates at 4, 14, and 98 days post infection (dpi) to investigate the role of the inflammasome in TMEV-IDD. Unexpectedly, ASC- and caspase-1-deficient mice eliminated the virus and remained resistant to TMEV-IDD. In conclusion, pyroptosis and necroptosis seem to be involved in demyelination processes found in TMEV-infected SJL mice. This study also suggests that ASC- and caspase-1-deficient C57BL/6 mice use inflammasome-independent mechanisms to compensate lack of IL-1β activation by caspase-1.

Das murine Theiler-Enzephalomyelitis-Virus (TMEV) ist ein einzelsträngiges RNS-Virus, das zur Familie der Picornaviridae gehört.TMEV bei SJL-Mäusen eine akute Polioenzephalitis und eine chronische demyelinisierende. Im Gegensatz zu SJL-Mäusen eliminieren C57BL/6-Mäuse das Virus innerhalb weniger Wochen aus dem zentralen Nervensystem. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Apoptose von Oligodendrozyten und die Resistenz von Lymphozyten gegenüber einem apoptotischen Zelltod zu autoimmunen Demyelinisierungsprozessen der MS beitragen können. Die Ergebnisse der Experimente zeigen, dass eine Apoptose von Oligodendrozyten, die bereits 14 dpi nachgewiesen wurde. Demgegenüber trägt die Apoptoseresistenz von Lymphozyten wahrscheinlich zum Fortschreiten der Läsionen in der späten Phase der Krankheit bei. Folglich könnte die Hemmung dieser beiden Formen des programmierten Zelltods eine vielversprechende Strategie sein, um etablierte Behandlungsmethoden von MS-Patienten zu ergänzenDas Inflammasom ist ein Multiproteinkomplex, der aus einem Mustererkennungsrezeptor zur Detektion mikrobieller Erreger, dem Adaptermolekül ASC, und der ausführenden Caspase-1 besteht. Die Aktivierung des Inflammasoms induziert die Pyroptose und die Freisetzung des proinflammatorischen Zytokins IL-1β. In dieser Studie wurden ASC- und Caspase-1-defiziente C57BL/6-Mäuse und Wildtyp-Wurfgeschwister 4, 14 und 98 Tage nach einer TMEV-Infektion miteinander verglichen, um die Rolle des Inflammasoms in der Pathogenese der TMEV-IDD genauer zu untersuchen. Entgegen den Erwartungen eliminierten die ASC- und Caspase-1-defizienten Mäuse das Virus und entwickelten keine TMEV-IDD. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass Mechanismen der Pyroptose und Nekroptose wahrscheinlich an den Demyelinisierungs-prozessen der TMEV-infizierten SJL-Mäuse beteiligt sind. Darüber hinaus weist diese Studie darauf hin, dass ASC- und Caspase-1-defiziente C57BL/6-Mäuse Inflammasom-unabhängige Signalwege verwenden können, um eine mangelhafte, durch Caspase-1 vermittelte IL-1β-Aktivierung zu kompensieren.

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