Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Metabolic profiling of hyperinsulinemic horses

In horses, hyperinsulinemia occurs in association with insulin dysregulation, which comprises insulin resistance and basal or postprandial hyperinsulinemia. Insulin dysregulation plays a central role in equine endocrinopathies and mediates the increased risk for laminitis associated with these diseases. By describing the metabolic profile associated with insulin dysregulation, it was attempted to provide adjunct diagnostic tools for this condition but also to improve the understanding of its pathophysiology, with potential implications for therapy.

The data analysed in the present thesis originated from three distinct trials. First, three oral glucose tests were performed in twelve Icelandic horses. Their metabolic profile was described and put in relation to their level of insulin dysregulation (Manuscript 1). As expected, glucose influx and insulin effect lead to a decrease in proteolysis and enhanced cellular amino acid uptake. However, the kynurenine:tryptophan ratio increased during the test, possibly indicating low-grade inflammation. Additionally, carnitine, arginine and DOPA were significantly associated with the level of the insulin response, suggesting a potential involvement in pathological processes causing or resulting from insulin dysregulation. Beside the descriptive aspects, the predictive potential of the metabolite panel was investigated in a proof-of-concept approach. Encouraging results for the use of a restricted set of metabolites as biomarkers for insulin dysregulation were obtained.

Secondly, the bodyweight and metabolic profile of nineteen Icelandic horses were determined five times over one year, to (1) describe the development of their insulin response depending on the variations in bodyweight (Manuscript 2), and (2) to distinguish the impact of variations in bodyweight from the variations of the insulin response on the metabolome (Manuscript 3). It was found that a reduction of the bodyweight of 5% reduced the mean insulin response to the oral glucose test by over 20% and that these findings could be monitored with a simple two-time points oral glucose test. Moreover, an indicator of oxidative stress (trans-4-hydroxyproline) previously associated with insulin dysregulation itself, might rather be related to weight gain. The previously reported impact of insulin dysregulation on arginine metabolism was supported by indications of a higher arginase activity, while the hepatic metabolism might still be insulin sensitive despite insulin dysregulation.

Lastly, early samples from a high-sugar dietary challenge that triggered laminitis in some ponies but not in others were analysed on the metabolomic level to identify metabolic differences between laminitis-prone and -resistant ponies (Manuscript 4). Again, potential indicators of hepatic insulin-sensitivity were present. On the other hand, the laminitis-prone ponies failed to show a reduction of their amino acid concentrations proportional to their insulin response, which is rather suggestive of a peripheral insulin resistance. The main differences between laminitis-prone and ­ resistant ponies were their phosphatidylcholine concentrations.

Altogether, these results provided new concepts for the identification of insulin dysregulation, supported an association between this condition and vascular dysfunction, helped distinguish the metabolic impact of weight variations from the effect of insulin dysregulation and suggested that carnitine and arginine could be investigated as nutritional supplements to treat insulin dysregulation.

Bei Pferden entsteht eine Hyperinsulinämie hauptsächlich im Zusammenhang mit einer Insulindysregulation, die Insulinresistenz und basale oder postprandiale Hyperinsulinämie umfasst. Diese Dysregulation ist als Bestandteil der wichtigsten endokrinologischen Erkrankungen des Pferdes von zentraler Bedeutung, da sie mit einem erhöhten Risiko für Hufrehe einhergeht. Die Beschreibung des metabolischen Profils betroffener Pferde sollte dazu dienen alternative diagnostische Möglichkeiten aufzuzeigen und das Verständnis der Pathophysiologie dieser Erkrankung zu erweitern.

Die in dieser These vorgestellten Daten sind im Rahmen von drei Versuchen entstanden. Zuerst wurden drei orale Glukosetests an zwölf Islandpferden durchgeführt und deren metabolisches Profil im Zusammenhang mit deren Insulinantwort untersucht (Manuskript 1). Wie erwartet kam es durch den Glukoseeinstrom und die Insulinsekretion zu einer Abnahme der Proteolyse und einer verstärkten Aufnahme von Aminosäuren durch die Zellen. Allerdings nahm auch das Kynurenin:Tryptophan-Verhältnis während des Tests zu, was als Hinweis auf eine unterschwellige Entzündung gewertet werden kann. Des Weiteren wurden starke Zusammenhänge zwischen Carnitin-, Arginin- und DOPA-Konzentrationenen und der Insulinantwort festgestellt, die auf pathologische Prozesse im Zusammenhang mit der Insulindysregulation hindeuten könnten. Nebst diesen deskriptiven Aspekten wurden die prädiktiven Eigenschaften des Metaboliten-Panels in einem Proof-of-Concept-Ansatz ermittelt. Dieser Ansatz lieferte Ergebnisse, die als Grundlage für die Entwicklung einer diagnostischen Plattform mit einer eingeschränkten Metabolitenanzahl dienen können.

In einem zweiten Untersuchungsteil wurden das Körpergewicht und metabolische Profile von neunzehn Islandpferden fünf Mal im Laufe eines Jahres ermittelt, um (1) die Entwicklung ihrer Insulinantwort im Zusammenhang mit Körpergewichtsschwankungen zu beschreiben (Manuskript 2) und (2) um den Einfluss der Körpergewichtsveränderungen auf das Metabolom von dem der Insulinantwort zu unterscheiden (Manuskript 3). Es wurde festgestellt, dass eine Gewichtsabnahme von 5% mit einem Rückgang der Insulinantwort um über 20% einherging und dass diese Entwicklung zuverlässig mit einem vereinfachten oralen Glukosetest mit zwei Messzeitpunkten zu kontrollieren war. Darüber hinaus wurde aus den Ergebnissen abgeleitet, dass das trans-4-Hydroxyprolin, ein Indikator für oxidativen Stress, eher mit Körpergewichtszunahmen als wie bisher vermutet mit der Insulindysregulation im Zusammengang steht. Der zuvor beschriebene Einfluss einer Insulindysregulation auf den Arginin-Stoffwechsel wurde durch Hinweise auf eine erhöhte Arginase-Aktivität unterstützt, während der Lebermetabolismus trotz Insulindysregulation weiterhin insulinsensitiv erschien.

Zuletzt fand die metabolomische Auswertung von Proben statt, die im Rahmen eines Versuches zur Provokation von Hufrehe durch Fütterung einer zuckerhaltigen Diät entstanden waren (Manuskript 4). Das metabolische Profil ergab Hinweise auf einen insulinsensitiven Lebermetabolismus in beiden Kohorten. Andererseits zeigten die Hufrehe-empfindlichen Ponys unter Einfluss von Insulin keine vergleichbare Abnahme der Aminosäurenkonzentrationen, was eher für eine (möglicherweise periphere) Insulinresistenz spricht. Der Hauptunterschied zwischen den Hufrehe-empfindlichen und -resistenten Ponys bestand in abweichenden Phosphatidylcholin-konzentrationen.

Zusammenfassend ergaben sich aus diesen Ergebnissen neue Konzepte zur Diagnose der Insulindysregulation und Hinweise für eine Beeinträchtigung der Gefäßfunktion im Zusammenhang mit dieser Erkrankung. Die Untersuchungen zeigten, dass der Effekt von Gewichtsschwankungen auf das Metabolom von dem Effekt der Insulindysregulation auf das Metabolom unterschieden werden kann. Des Weiteren wurden neue Therapieansätze in Form einer Carnitin- und/oder Argininsupplementierung vorgeschlagen.

Cite

Citation style:
Could not load citation form.

Rights

Use and reproduction:
All rights reserved

Export