Metabolic profiling of hyperinsulinemic horses

Bei Pferden entsteht eine Hyperinsulinämie hauptsächlich im Zusammenhang mit einer Insulindysregulation, die Insulinresistenz und basale oder postprandiale Hyperinsulinämie umfasst. Diese Dysregulation ist als Bestandteil der wichtigsten endokrinologischen Erkrankungen des Pferdes von zentraler Bedeutung, da sie mit einem erhöhten Risiko für Hufrehe einhergeht. Die Beschreibung des metabolischen Profils betroffener Pferde sollte dazu dienen alternative diagnostische Möglichkeiten aufzuzeigen und das Verständnis der Pathophysiologie dieser Erkrankung zu erweitern.

Die in dieser These vorgestellten Daten sind im Rahmen von drei Versuchen entstanden. Zuerst wurden drei orale Glukosetests an zwölf Islandpferden durchgeführt und deren metabolisches Profil im Zusammenhang mit deren Insulinantwort untersucht (Manuskript 1). Wie erwartet kam es durch den Glukoseeinstrom und die Insulinsekretion zu einer Abnahme der Proteolyse und einer verstärkten Aufnahme von Aminosäuren durch die Zellen. Allerdings nahm auch das Kynurenin:Tryptophan-Verhältnis während des Tests zu, was als Hinweis auf eine unterschwellige Entzündung gewertet werden kann. Des Weiteren wurden starke Zusammenhänge zwischen Carnitin-, Arginin- und DOPA-Konzentrationenen und der Insulinantwort festgestellt, die auf pathologische Prozesse im Zusammenhang mit der Insulindysregulation hindeuten könnten. Nebst diesen deskriptiven Aspekten wurden die prädiktiven Eigenschaften des Metaboliten-Panels in einem Proof-of-Concept-Ansatz ermittelt. Dieser Ansatz lieferte Ergebnisse, die als Grundlage für die Entwicklung einer diagnostischen Plattform mit einer eingeschränkten Metabolitenanzahl dienen können.

In einem zweiten Untersuchungsteil wurden das Körpergewicht und metabolische Profile von neunzehn Islandpferden fünf Mal im Laufe eines Jahres ermittelt, um (1) die Entwicklung ihrer Insulinantwort im Zusammenhang mit Körpergewichtsschwankungen zu beschreiben (Manuskript 2) und (2) um den Einfluss der Körpergewichtsveränderungen auf das Metabolom von dem der Insulinantwort zu unterscheiden (Manuskript 3). Es wurde festgestellt, dass eine Gewichtsabnahme von 5% mit einem Rückgang der Insulinantwort um über 20% einherging und dass diese Entwicklung zuverlässig mit einem vereinfachten oralen Glukosetest mit zwei Messzeitpunkten zu kontrollieren war. Darüber hinaus wurde aus den Ergebnissen abgeleitet, dass das trans-4-Hydroxyprolin, ein Indikator für oxidativen Stress, eher mit Körpergewichtszunahmen als wie bisher vermutet mit der Insulindysregulation im Zusammengang steht. Der zuvor beschriebene Einfluss einer Insulindysregulation auf den Arginin-Stoffwechsel wurde durch Hinweise auf eine erhöhte Arginase-Aktivität unterstützt, während der Lebermetabolismus trotz Insulindysregulation weiterhin insulinsensitiv erschien.

Zuletzt fand die metabolomische Auswertung von Proben statt, die im Rahmen eines Versuches zur Provokation von Hufrehe durch Fütterung einer zuckerhaltigen Diät entstanden waren (Manuskript 4). Das metabolische Profil ergab Hinweise auf einen insulinsensitiven Lebermetabolismus in beiden Kohorten. Andererseits zeigten die Hufrehe-empfindlichen Ponys unter Einfluss von Insulin keine vergleichbare Abnahme der Aminosäurenkonzentrationen, was eher für eine (möglicherweise periphere) Insulinresistenz spricht. Der Hauptunterschied zwischen den Hufrehe-empfindlichen und -resistenten Ponys bestand in abweichenden Phosphatidylcholin-konzentrationen.

Zusammenfassend ergaben sich aus diesen Ergebnissen neue Konzepte zur Diagnose der Insulindysregulation und Hinweise für eine Beeinträchtigung der Gefäßfunktion im Zusammenhang mit dieser Erkrankung. Die Untersuchungen zeigten, dass der Effekt von Gewichtsschwankungen auf das Metabolom von dem Effekt der Insulindysregulation auf das Metabolom unterschieden werden kann. Des Weiteren wurden neue Therapieansätze in Form einer Carnitin- und/oder Argininsupplementierung vorgeschlagen.