Untersuchung des Dendritic cell immunoreceptor-vermittelten, immunmodulatorischen Einflusses auf die Theiler’sche murine Enzephalomyelitisvirus-Infektion

C-Typ Lektinrezeptoren (CLR) stellen eine heterogene Gruppe von überwiegend Calcium-abhängigen Mustererkennungsrezeptoren dar, die eine Spezifität für Kohlenhydratstrukturen aufweisen. Der myeloische CLR Dendritic cell immunoreceptor (DCIR) wird hauptsächlich von antigenpräsentierenden Zellen exprimiert, agiert als regulatorisches Molekül und trägt zur Erhaltung der Knochen- und Immunhomöostase bei. Bisher ist nur wenig über den immunregulatorischen Einfluss von DCIR im Rahmen einer Infektion mit unbehüllten Viren bekannt, sodass das Theiler’sche murine Enzephalomyelitisvirus (TMEV) als Grundlage für die Untersuchungen der vorliegenden Arbeit verwendet wurde. Das Ziel der Arbeit bestand darin, den Einfluss von DCIR auf die angeborenen und erworbenen Immunmechanismen im Verlauf der akuten Phase der TMEV-Infektion zu untersuchen. Dafür wurden genetisch DCIR-defiziente (DCIR-/-)- und entsprechende Wildtyp (WT)-Mäuse auf C57BL/6-Hintergrund intrazerebral mit dem Daniels Stamm des TMEV infiziert. Es erfolgten histologische und immunhistologische Untersuchungen des Hippocampus sowie die Analyse des zerebralen Zytokinprofils mittels RT-qPCR. Mittels durchflusszytometrischen Untersuchungen der Milz wurde die Lymphozytenpopulation mit dem entsprechenden Aktivierungsstatus analysiert. In Kooperation durchgeführte in vitro Analysen umfassten die Kokultivierung von T-Zellen aus OT-I Mäusen mit aus dem Knochenmark stammenden dendritischen Zellen (BMDC) von DCIR-/-‑ sowie WT‑Mäusen und anschließender durchflusszytometrische- sowie Enzymimmunoassay-basierten Messungen der Funktionalität der Zellen und der T-Zellen-Stimulationskapazität nach TMEV-Stimulation. In der akuten Phase der TMEV-Infektion führte der negative Einfluss der DCIR-mediierten Signalkaskaden zu einer verzögerten viralen Elimination im Hippocampus und war mit vermehrten Verlusten der pyramidalen Neurone in WT‑Mäusen vergesellschaftet. Die genetische DCIR‑Defizienz trug zu einer effizienteren Elimination der TMEV-Infektion bei und führte zu einer verbesserten Neuroprotektion des Hippocampus. Dem zugrunde liegend zeigten DCIR-/-‑Mäuse, im Vergleich zur WT‑Population, eine lokale als auch periphere Verschiebung der Proportionen der T‑Zellensubpopulationen mit einer Begünstigung von CD8+‑zytotoxischen T-Lymphozyten. Zudem lag in der Peripherie eine verstärkte Stimulation sowie Aktivierung von T-Zellen in DCIR-/-‑Tieren vor. Simultan zeigte sich eine Modulation des zerebralen Zytokinprofils in DCIR-/-‑Mäusen, sodass bei diesen Tieren ein gewebeprotektives Mikromilieu gefördert wurde. Im Einklang mit den in vivo Ergebnissen, zeigten die in vitro Untersuchungen der TMEV‑stimulierten, DCIR-/-‑BMDC eine verstärkte Aktivierungskapazität von zytotoxischen T‑Zellen, welche konsekutiv in einer vermehrten, Lymphozyten-assoziierten Freisetzung von IL-2 sowie IFN‑γ resultierte. Zusammengefasst verdeutlichen die Ergebnisse, dass die DCIR-vermittelte Immunmodulation inhibierend auf die TMEV-spezifische, antivirale Immunität wirkt und somit einen bedeutenden Einflussfaktor hinsichtlich der Pathogenese der virus-induzierten sowie immun-mediierten hippocampalen Destruktion darstellt.