Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Mechanism of Ketogenic Diet: Impact of Beta – Hydroxybutyrate and Decanoic Acid on Sirtuins, Energy Metabolism and Cellular Lipids in a Murine Hippocampal Neuronal Cell Model

Dabke, Partha GND

Ketogenic diet (KD), is a high-fat, low-carbohydrate diet used in the treatment of pharmaco refractory epilepsy, inborn errors of metabolism, neurodegenerative disorders, and cancer. Although several mechanisms of action have been proposed for KD, the exact molecular and biochemical pathways have not been completely elucidated. Sirtuins (SIRT), a group of seven NAD+-dependent enzymes regulate vital cellular functions like mitochondrial respiratory chain (MRC)/oxidative phosphorylation, fatty acid oxidation, glucose metabolism and detoxification of reactive oxygen species (ROS). These mechanisms are altered under KD treatment and are amongst the mechanisms proposed to mediate the anti-epileptic and neuroprotective effects of the KD. In this research, we hypothesized that sirtuins mediate the action of KD and that energy metabolism and lipid composition in neurons is altered under KD treatment. Hippocampal murine neurons (HT22 cell line) were cultured under standard or low glucose conditions and further incubated with KD metabolites – either beta-hydroxybutyrate (BHB) or decanoic acid (C10). Sirtuins 1 – 4, MRC complexes and cellular lipids were analyzed in control (untreated) and KD incubated groups. BHB and C10 incubated cells showed an upregulation of SIRT1 and SIRT3, higher MRC and citrate synthase enzyme capacities. Incubation with both the KD metabolites led to reduction in cellular cholesterol, while C10 incubation led to higher quantities of cellular phospholipids and sphingomyelin. Phospholipids to cholesterol ratios in neurons were significantly altered under BHB and C10 incubations. Upregulation of sirtuins, MRC and alteration of cellular lipids may contribute to the mechanism of action of KD.

Ketogene Diät (KD) ist eine fettreiche, kohlenhydratarme Diät, die zur Behandlung von therapierefraktären, angeborenen Stoffwechselstörungen, neurodegenerativen Störungen und Krebs eingesetzt wird. Obwohl verschiedene Wirkmechanismen für KD vorgeschlagen wurden, sind die genauen molekularen und biochemischen Wege nicht vollständig aufgeklärt. Sirtuine (SIRT), eine Gruppe von sieben NAD+-abhängigen Enzymen, regulieren mitochondriale Atmungskette (MRC), Fettsäureoxidation, Glukosestoffwechsel und Entgiftung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Diese Mechanismen werden unter KD-Behandlung verändert und gehören zu den vorgeschlagenen Mechanismen, um die antiepileptischen und neuroprotektiven Wirkungen der KD zu vermitteln. In dieser Studie stellten wir die Hypothese auf, dass Sirtuine die Wirkung von KD vermitteln und dass der Energiestoffwechsel und die Lipidzusammensetzung in Neuronen unter KD-Behandlung verändert werden. Hippocampalen murine Neuronen (HT22-Zelllinie) wurden unter Standard- oder Niedrig Glucosekonzentration kultiviert und weiter mit KD-Metaboliten - entweder Beta-Hydroxybutyrat (BHB) oder Caprinsäure (C10) - inkubiert. Die Sirtuine 1 - 4, MRC-Komplexe und zellulären Lipide wurden in Kontrollgruppen und KD-inkubierten Gruppen analysiert. Mit KD inkubierte Zellen zeigten eine Hochregulation von SIRT1 und 3, höhere MRC- und Citrat-Synthase-Enzymkapazitäten. Inkubation mit KD-Metaboliten führte zu einer Verringerung des zellulären Cholesterins, und C10-Inkubation zu höheren Mengen an zellulären Phospholipiden und Sphingomyelin führte. Das Verhältnis von Phospholipiden zu Cholesterin in wurde unter KD-Inkubationen signifikant verändert. Die Hochregulation von Sirtuine, MRC und die Veränderung von Lipiden können zum Wirkungsmechanismus von KD beitragen.

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