Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Maintenance of Rift Valley fever phlebovirus during inter-epidemic periods : Monitoring of vectors and identification of potential reservoir hosts

Stoek, Anne Franziska GND

The Rift Valley fever phlebovirus (RVFV) is a mosquito-borne virus that causes severe disease in animals and humans. Since its first description in Kenya in 1931, it has spread over most parts of sub-Saharan Africa and to the Arabian Peninsula. The recent evidence of its circulation also in Turkey and Iran highlights the potential risk of the spread to remote and previously unaffected regions. The RVFV transmission cycle can be divided into two consecutive cycles. The epidemic cycle occurs when environmental conditions favor the presence of high numbers of mosquitoes, which enhances the risk of virus transmission to susceptible hosts. During the inter-epidemic cycle, the virus is maintained by vertical transmission between mosquitoes and by occasional infections of vertebrates. Furthermore, it is assumed that wildlife reservoir hosts contribute to virus maintenance. However, the factors leading to RVFV maintenance have not been conclusively determined. The first part of this work examined current literature to identify potential mechanisms leading to RVFV maintenance in the absence of favorable conditions for its replication. To sustain viral circulation, a complex interplay of various factors is required, varying depending on the prevailing climatic conditions. Although RVFV circulation during inter-epidemic periods has been repeatedly demonstrated, data are limited for many of the affected countries. The introduction of the virus from areas with endemic RVFV circulation is one of the reasons for the occurrence of epidemics, with the import of infected livestock being considered the primary cause. This highlights the need for active surveillance systems, the development of safe vaccines and retrospective analysis of introduction routes to prevent further RVFV spread. In the West African country Mauritania, several mosquito-borne viruses have been described that can cause severe disease in animals and humans. The country has been affected by recurrent Rift Valley fever (RVF) epidemics, with the first outbreak having occurred in 1987. Although a number of studies have confirmed the endemic RVFV circulation in Mauritania, scarce information is available on the occurrence and distribution of the virus and its vectors. Therefore, in the second study of this thesis, 4,950 mosquitoes (14 species of four genera) were collected in southern parts of Mauritania and subsequently analyzed virologically. Evidence of RVFV was found in Anopheles pharoensis mosquitoes collected on a cattle farm near the Senegal River where animals showed clinical RVF manifestation. These findings demonstrate an active RVFV circulation in Mauritania. Moreover, dengue virus (serotype 2) (DENV 2) was detected in mosquitoes of the species Aedes aegypti and Culex quinquefasciatus. As very little is known about the occurrence of DENV in Mauritania, future studies are needed to investigate the spread of this virus, which is responsible for the affliction of millions of people worldwide. The blood meal analysis of 258 engorged mosquitoes revealed that the majority of collected mosquitoes fed on humans (urban areas) and cattle (rural areas), but small ruminants, donkeys, cats, dogs and straw-colored fruit bats were also identified as feeding hosts. This is the first identification of a vector-host interaction between mosquitoes and fruit bats in Mauritania, which is of particular interest as it identifies fruit bats as a possible RVFV reservoir. In addition to fruit bats, various studies indicated an involvement of black rats (Rattus rattus) in RVFV ecology. However, research to evaluate the role of these rodents is insufficient. Therefore, in the third part of this work, an experimental infection study with black rats was carried out. The rats were subcutaneously infected with a highly virulent RVFV strain and the susceptibility of the animals as well as the course of the disease were examined. With non-infected contact animals, the occurrence of a horizontal infection between rats was evaluated. On three different days post infection (dpi), animals were sacrificed and examined. Viremia in black rats lasted for up to 17 days, and the generation of RVFV-specific antibodies was detected from dpi 14. Viral RNA was found until the last day of the experiment (dpi 28) in tissues of the rats. Despite this observed susceptibility, none of the animals showed clinical RVF manifestation and no virus-induced lesions were detected in histopathology. These results differ from characteristics typically observed in susceptible animals and may indicate a persistence of the virus without affecting the rats. In addition, long-lasting virus shedding was found. However, no evidence of horizontal transmission was observed in contact animals. Taken together, the results of this study strongly suggest the involvement of black rats in RVFV ecology, laying the groundwork for future studies.

Das Rifttalfieber-Virus (RVFV) ist ein von Stechmücken übertragenes Virus, das schwerwiegende Erkrankungen bei Mensch und Tier verursacht. Seit seiner erstmaligen Beschreibung 1931 in Kenia hat sich das Virus über weite Teile Afrikas und bis auf die Arabischen Halbinsel verbreiten können. Auch neueste Nachweise einer Viruszirkulation in der Türkei und dem Iran verdeutlichen die Gefahr einer weiteren Ausbreitung in bisher nicht betroffene Gebiete. Der RVFV-Übertragungszyklus lässt sich in zwei ineinander übergehende Zyklen unterteilen. Zum epidemischen Zyklus kommt es, wenn Umweltbedingungen das Auftreten hoher Mückenzahlen begünstigen, wodurch die Gefahr einer Virusübertragung auf Mensch und Tier erhöht wird. Während des enzootischen Zyklus (interepidemische Phase) hingegen, zirkuliert das RVFV durch vertikale Übertragung in der Mückenpopulation und gelegentliche Infektionen von Tieren. Zudem wird davon ausgegangen, dass ein Wildtierreservoir an der Aufrechterhaltung der Viruszirkulation beteiligt ist. Welche Faktoren jedoch wirklich zum Überdauern des Virus während der Abwesenheit geeigneter Bedingungen für das Auftreten von Epidemien führen, ist bisher nicht eindeutig geklärt. Im ersten Abschnitt dieser Arbeit wurden deshalb zunächst die Mechanismen, welche nach derzeitigem Wissensstand zu einer Viruszirkulation während des enzootischen Zyklus führen, zusammengestellt und bewertet. Ein komplexes Zusammenspiel vieler verschiedener Faktoren, die je nach vorherrschenden klimatischen Bedingungen variieren, ist für eine Aufrechterhaltung der RVFV-Zirkulation erforderlich. Die Viruszirkulation in Abwesenheit von Ausbrüchen der Krankheit ist bereits in verschiedenen Regionen nachgewiesen worden. Für viele Länder existieren jedoch noch immer sehr wenige Informationen. Die Einschleppung des Virus aus endemischen Gebieten wird als eine der Hauptursachen für das Auftreten von Epidemien angesehen. Der Import von infizierten Nutztieren ist hierbei eine der wichtigsten Ursachen. Dies verdeutlicht die Notwendigkeit von Kontrollen bei der Tiereinfuhr aus Risikogebieten sowie von der Entwicklung sicherer Impfstoffe. Umfassende Studien sind zukünftig nötig, um die Mechanismen der Virusüberdauerung aufklären und einer weiteren Verbreitung des Virus vorzubeugen zu können. In dem westafrikanischen Land Mauretanien ist das Vorkommen verschiedener von Mücken übertragener Viren mit schwerwiegenden Auswirkungen auf die Gesundheit von Mensch und Tier beschrieben worden. 1987 kam es hier erstmals zu einem Rifttalfieberausbruch und das Land ist seitdem immer wieder von Epidemien betroffen gewesen. Dennoch ist nur sehr wenig über das Vorkommen und die Verbreitung von virusübertragenden Stechmücken, sowie des RVFV selbst, bekannt. In der zweiten Studie dieser Arbeit wurden daher 4950 Mücken (14 Spezies aus vier Gattungen) in südlichen Regionen des Landes gesammelt und virologisch untersucht. Das RVFV wurde in Anopheles pharoensis Mücken nachgewiesen, die auf einer Rinderfarm nahe des Senegal Flusses gesammelt wurden, auf der die Tiere klinische Symptome einer RVFV-Infektion zeigten. Dieser Nachweis belegt die aktive RVFV-Zirkulation in Mauretanien. Zudem wurde in Mücken der Spezies Aedes aegypti und Culex quinquefasciatus, Dengue-Virus (Serotyp 2) detektiert. Über die Verbreitung von Dengue-Virus in Mauretanien ist bisher nur sehr wenig bekannt und zukünftige Studien sollten das Vorkommen dieses Virus, das weltweit für die Erkrankung von Millionen von Menschen verantwortlich ist, weiter untersuchen. Die Blutmahlzeitanalyse von 258 blutgefüllten Stechmücken zeigte, dass die Mehrheit auf Menschen (städtische Gebiete) und Rindern (ländliche Regionen) Blut gesaugt hatte. Zusätzlich konnten auch kleine Wiederkäuer, Esel, Katzen, Hunde sowie Palmenflughunde als Wirte der Mücken identifiziert werden. Der Nachweis einer Vektor-Wirt-Interaktion zwischen Flughunden und Stechmücken in Mauretanien ist von besonderem Interesse, da Flughunde als ein potenzielles RVFV-Reservoir diskutiert werden. Ebenso wie Flughunde, sind auch Ratten wiederholt als mögliches Reservoir des Virus beschrieben worden. Im dritten Teil der Arbeit wurde ein Infektionsversuch mit Hausratten (Rattus rattus) durchgeführt, um die Rolle dieser weit verbreiteten Nagetiere an der Virusökologie zu untersuchen. Die Ratten wurden subkutan mit einem hochvirulenten RVFV-Stamm infiziert und anschließend wurde die Empfänglichkeit der Tiere und der Verlauf der Erkrankung überprüft. Nicht infizierte Kontakttiere dienten zur Überprüfung einer horizontalen Infektion zwischen den Ratten. An drei verschiedenen Tagen nach Infektion wurden Ratten aus dem Versuch genommen und untersucht. Die Virämie in den Hausratten hielt bis zu 17 Tage an und ab Tag 14 nach Infektion wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen das Virus nachgewiesen. Zudem wurde virale RNA bis zum letzten Tag des Experiments (Tag 28 nach Infektion) in Organen der Tiere detektiert. Trotz dieser eindeutigen Empfänglichkeit für das RVFV zeigte keine der Hausratten Krankheitssymptome und auch in der Histopathologie konnten keine Virus-induzierten Läsionen beobachtet werden. Diese Ergebnisse unterscheiden sich stark von dem üblichen Krankheitsverlauf in empfänglichen Tieren und weisen auf eine Persistenz des Virus in den Ratten hin, ohne die Tiere jedoch zu beeinträchtigen. Hinweise auf eine horizontale Übertragung wurden in keinem der Kontakttiere gefunden, obwohl die infizierten Tiere über einen langen Zeitraum eine Virusausscheidung zeigten. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass Hausratten mit großer Wahrscheinlichkeit an der RVFV-Ökologie beteiligt sind und zukünftige Studien sollten dies überprüfen.

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Stoek, F., 2020. Maintenance of Rift Valley fever phlebovirus during inter-epidemic periods: Monitoring of vectors and identification of potential reservoir hosts. Hannover.
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