Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Input-Output Functions of Sensory Neurons in the Central Nervous System with Focus on the Physiological Basis underlying Information Transfer in the VNLL

Fischer, Linda GND

This thesis pursued two objectives, comprising first the demonstration of the universality of intrinsically tuned input-output functions of neurons in the central nervous system (CNS) involved in sensory information processing. The second objective targeted the detailed examination of the physiological basis underlying temporally precise information transfer in one selected neuron population located in the ventral part of the mammalian ventral nucleus of the lateral lemniscus (vVNLL), which is involved in auditory processing. Neuronal intrinsic tuning to specific stimulus characteristics is a widely distributed feature for central filtering of incoming sensory information, for example on the level of intrinsic frequency tuning. This feature enables the generation of frequency filter banks allowing for accurate central segregation and processing of sensory inputs. In order to show the universality of neuronal intrinsic frequency tuning across vertebrates and invertebrates and across different sensory systems, intracellular recordings were performed in three types of mechano-sensory neurons of the leech segmental ganglia as well as whole-cell patch-clamp recordings in a selection of neuron populations located in the mammalian auditory brainstem comprising neurons of the medial and lateral superior olive (MSO and LSO) and of the vVNLL. All perform different tasks of auditory information processing. Frequency tuning was evaluated on the sub- and supra-threshold level, in the form of subthreshold membrane potential resonance in mammalian neurons and action potential (AP) generation rates in leech neurons. Membrane potential resonance defines a well-studied intrinsically tuned dynamical feature to amplify specific input frequencies on the basis of subthreshold membrane potential oscillations. Neurons exhibiting membrane depolarising subthreshold resonance respond stronger to stimuli close to their resonance frequency (Rf), and weaker to stimuli that differ from their Rf. The results reveal neuronal intrinsic frequency tuning in both animal models: for the first time mechano-sensory neurons in leech were characterised according to their frequency excitability profile revealing low-, band- and high pass filter profiles. Furthermore, mammalian auditory brainstem neurons revealed population specific Rf. Together with intrinsic intensity tuning, Rf seems to be important for central stimulus processing in the mammalian CNS. In all tested neuron types, the high frequency membrane depolarising Rf only depended on one single fit parameter β, which is traced to the membrane leakiness. Rf is apparently mandatory in neurons with leaky membranes and fast membrane decay times as they occur in the tested mammalian auditory brainstem neurons. The study shows the physiological basis for membrane resonance in MSO and LSO neurons, which is attributed to the activity of hyperpolarisation-activated cyclic nucleotide cation (HCN) channels for the low frequency membrane hyperpolarising Rf. The high frequency membrane depolarising Rf, on the other hand, is most likely mediated by potassium channels. Importantly, it is the first time that HCN channels have been shown to be involved in subthreshold resonance in juvenile MSO neurons. The second objective of this thesis investigated the physiological basis of synaptic information transfer. In the VNLL there is a large somatic synapse formed by axons emerging from octopus cells of the cochlear nucleus, and projecting to globular VNLL neurons. At the VNLL endbulb, excitatory postsynaptic currents (EPSCs) decay fast, rendering this synapse an optimal target structure for the investigation of synaptic mechanisms mediating temporally accurate information processing. Supra-threshold responses in VNLL neurons are locked to the stimulus onset and can transition into high firing rates during ongoing amplitude modulated (AM) stimulation. Somatic whole-cell patch-clamp recordings revealed the physiological basis for this firing behaviour, verifying a bi-exponentially decaying EPSC mediated by alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate receptors (AMPARs) and N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs). These excitatory synaptic currents were hypothesised to be a key feature for rapid and precise information transfer at the VNLL endbulb. Obtained results point towards the assumption that frequency dependent short-term plasticity (STP) of these EPSCs, which is manifested in short-term facilitation (STF) for paired pulses followed by a persistent short-term depression (STD) phase, ensures temporally precise postsynaptic AP generation in VNLL neurons at physiologically relevant levels. Thereby, STF supports faithful onset inhibition provided by VNLL neurons to neurons in the downstream inferior colliculus, whereas STD supports the filtering out of high frequency inputs. Prolonged inhibition to downstream structures during ongoing stimulation is supported by NMDAR mediated build-up currents counteracting STD. In correspondence with identified low Rf values in VNLL neurons this outcome suggests that VNLL neurons are involved in information transmission of low frequency AM stimulus envelope structures, as they occur in conspecific vocalisation. The research conducted within this thesis yielded two publications and one manuscript, describing the detailed experimental procedures, obtained results, data analyses and interpretations.

Diese Thesis behandelte zwei Aspekte: erstens die Universalität intrinsisch abgestimmter Eingangs-Ausgangsfunktionen von Neuronen des zentralen Nervensystems (ZNS), welche an der sensorischen Informationsverarbeitung beteiligt sind. Zweitens die detaillierte Untersuchung der physiologischen Basis von zeitlich präziser Informationsweitergabe, anhand einer ausgewählten Neuronenpopulation im ventralen Teil des Ventralen Kerns des Lateralen Lemniscus‘ (vVNLL) eines Säugers, welche in die auditorische Verarbeitung involviert ist. Das intrinsische Abstimmen von Neuronen auf bestimmte Stimulus-Charakteristika ist eine weit verbreitete Funktion für das neuronale zentrale Filtern eingehender sensorischer Information, beispielsweise auf der Ebene intrinsischer Frequenzabstimmung. Sie ermöglicht die Einrichtung von Frequenz-Filterbanken, welche die akkurate zentrale Diskriminierung und Verarbeitung sensorischer Eingänge ermöglichen. Um die Universalität neuronaler intrinsischer Frequenzabstimmung über Vertebraten und Invertebraten und über verschiedene sensorische Systeme hinweg zu demonstrieren, wurden intrazelluläre Ableitungen in drei Typen mechano-sensorischer Neurone in Segmentganglien des Blutegels, sowie Ganz-Zell Patch-Clamp Ableitungen in einer Auswahl von Neuronenpopulationen im auditorischen Hirnstamm von Säugetieren durchgeführt. Letztere umfasste Neurone der medialen und lateralen superioren Olive (MSO und LSO) und des vVNLL, welche unterschiedliche Aufgaben bei der auditorischen Informationsverarbeitung übernehmen. Neuronale Frequenzabstimmung wurde sowohl auf dem unter- als auch auf dem überschwelligen Level untersucht, und zwar in Form von unterschwelliger Membranpotenzialresonanz in Säugetier- und in Form von Aktionspotenzialraten in Blutegelneuronen. Membranpotenzialresonanz ist eine gut erforschte intrinsisch abgestimmte dynamische Funktion zur Amplifizierung spezifischer Eingangsfrequenzen und basiert auf unterschwelliger Membranpotenzialoszillation. Neurone, die membrandepolarisierend unterschwellig resonieren, antworten stärker auf Stimuli nahe ihrer Resonanzfrequenz (Rf) und schwächer auf Stimuli, die sich von ihrer Rf unterscheiden. Die Ergebnisse zeigen neuronale intrinsische Frequenzabstimmung in beiden Tiermodellen: Zum ersten Mal wurden mechano-sensorische Neurone im Blutegel entsprechend ihrer frequenzabhängigen Erregbarkeitsprofile charakterisiert, welche Tief-, Band- und Hochpassfiltereigenschaften zeigten. Darüber hinaus zeigten Neurone des auditorischen Hirnstamms in Säugetieren populationsspezifische Rf. Zusammen mit intrinsischer Intensitätsabstimmung, scheint die Rf von hoher Wichtigkeit für die zentrale Stimulusdiskriminierung im ZNS der Säugetiere zu sein. In allen hier getesteten Neuronentypen hing die hochfrequente membrandepolarisierende Rf von einem einzigen Parameter β ab, welcher auf die Undichtheit der Membran und auf schnelle Membranzeitkonstanten zurückzuführen ist, wie sie in den getesteten auditorischen Hirnstammneuronen vorkommen. Diese Studie zeigte ferner die physiologische Basis der Membranresonanz in MSO und LSO Neuronen, welche im Falle tieffrequenter membranhhyperpolarisierender Rf aktiven hyperpolarisations-aktivierten zyklischen Nukleotid Kation (HCN) Kanälen beigemessen wurde. Die hochfrequente membrandepolarisierende Rf ist höchstwahrscheinlich Kaliumkanälen zuzuschreiben. Es ist das erste Mal, dass HCN Kanäle im Zusammenhang mit Resonanz bei juvenilen MSO Neuronen nachgewiesen wurden. Der zweite Aspekt dieser Thesis untersuchte die physiologische Basis des synaptischen Informationstransfers. Im VNLL gibt es eine große somatische Synapse, welche von Axonen geformt wird, die von Oktopus-Zellen des cochleären Nukleus entspringen und welche auf globuläre VNLL Neurone projizieren. An dieser Synapse klingen exzitatorische postsynaptische Ströme (EPSCs) schnell ab, was diese Synapse, die zeitlich akkurate Informationsverarbeitung vermittelt, zu einer optimalen Zielstruktur zur Untersuchung synaptischer Mechanismen macht. Überschwellige Antworten von VNLL Neuronen erfolgen zu Stimulus Beginn. Darüber hinaus können sie bei anhaltender Amplitudenmodulierter (AM) Stimulation hohe Feuerraten generieren. Somatische Ganz-Zell Patch-Clamp Ableitungen zeigten die physiologische Basis dieses Feuerverhaltens, und verifizierten ein bi-exponentiell abfallendes EPSC, vermittelt von alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionsäure Rezeptoren (AMPARs) und N-methyl-D-Aspartat Rezeptoren (NMDARs). Es wurde angenommen, dass diese exzitatorischen synaptischen Ströme eine Schlüsseleigenschaft des schnellen und präzisen Informationstransfers an der VNLL Synapse sind. Die erhaltenen Ergebnisse deuten darauf hin, dass die frequenzabhängige Kurzzeitplastizität (STP) der EPSCs, welche sich in Form von Kurzzeitfaszilitierung (STF) für paarige Pulse gefolgt von einer Kurzzeitdepression (STD) ausdrückt, zeitlich präzise Aktionspotentialgenerierung in VNLL Neuronen auf physiologisch relevanten Ebenen sicherstellt. Dabei unterstützt die STF sichere Anfangsinhibition, welche die VNLL Neurone für Neurone des nachgeschalteten Inferioren Colliculus bereitstellen, und die STD das Herausfiltern hochfrequenter Eingänge. Während hochfrequenter Stimulation wird durch die Anhäufung NMDAR vermittelter Ströme anhaltende Inhibition zu nachgelagerten Strukturen bereitgestellt, die der STD entgegenwirken. Zusammen mit der identifizierten niedrigen Rf, legen die Ergebnisse nahe, dass VNLL Neurone in der Informationsweitergabe tieffrequenter umhüllender Strukturen von AM Stimulationen involviert sind, wie sie bei der intraspezifischen Vokalisation vorkommen. Diese Thesis ergab zwei Publikationen und ein Manuskript, welche die experimentellen Methoden, erhaltenen Ergebnisse, Datenanalysen und –Interpretationen beschreiben.

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