Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Telemetry-based severity assessment after surgical interventions in mice, rats, and sheep

Wassermann, Laura

Assessment of animal welfare and the refinement of experimental conditions and procedures are of major importance and legally and ethically demanded in biomedical science, according to the 3R principle. To achieve good welfare, the investigation of the degree of pain, suffering, distress, and lasting harm is crucial and several methods have been introduced. However, no objective and unbiased method to assess an animal’s welfare state has been developed so far and an improvement is still essential. This is of special relevance in prey animals mainly used in animal-based research as they conceal signs of pain and distress until a moderate degree. Telemetry has been proposed as one tool for welfare assessment. It offers the great advantage of contactless, observer-unbiased monitoring with simultaneous recording of various physiological parameters. Therefore, telemetry can comply with the recent suggestion to combine suitable parameters in order to improve welfare assessment. The aim of this thesis was to improve the monitoring of physiological parameters using telemetry as well as the analysis of telemetrically measured data to enable an objective, cross-species approach for evidence-based assessment of welfare which additionally allows grading of applied experimental procedures. Therefore, in the first part of the present work, the impact of transmitter implantation in rats, mice, and sheep, intracranial implantation of electrodes and intracranial tumor cell injection in rats as well as the tendon ablation of the Musculus infraspinatus in sheep on telemetrically measured parameters (heart rate (HR), heart rate variability (HRV), activity (Act), and body temperature (Temp)) were analyzed, with Temp revealing no beneficial results. However. the parameters HR, HRV, and Act were revealed to be highly suitable for assessment of welfare after surgical interventions in all three species as they demonstrated longer-lasting alterations compared to the results of clinical investigations. These telemetrically measured parameters were shown to be altered not only due to pain and distress but also by changes in Act and by changes in environmental conditions. In the second part of the thesis, the parameters HR and Act were combined and analysed using k-means labeling with subsequent SVM algorithm. This enabled recognition of patterns within the data which revealed reliable detection of HR increases due to impaired welfare. The allocations of data to the respective classes allowed ranking of the applied procedures, revealing that transmitter implantation has a moderate impact. The intracranial surgeries appeared to have a lower impact than the transmitter implantation. Additionally, differences between two different intracranial surgeries could be detected. Subcutaneous injection and burrowing testing were shown to introduce mild impairment, whereas for Rat Grimace Scale testing, social interaction, and procedures for maintenance no impact could be revealed. Furthermore, a cumulative effect of repeated subcutaneous injections could not be demonstrated. In sheep, the SVM analysis has been proven to be a suitable tool for the individual assessment of welfare. In conclusion, the analyses of single parameters might not cover welfare assessment to the full extend. Therefore, a combination of parameters as demonstrated in this thesis, and in the future, an analysis of multifactorial composite scales might allow the assessment of the multidimensional burden an animal is suffering from. For this purpose, telemetrically measured data are best suited and of major importance. However, it also has been shown that the transmitter implantation has a moderate impact on the animals. Therefore, the benefit of using telemetry for welfare assessment is required to always outweigh the burden introduced by the transmitter and thorough consideration of this, on a case-by-case basis, is essential.

Mit besonderem Hinblick auf das 3R-Prinzip sind die Belastungsbeurteilung von Versuchstieren sowie die Verfeinerung von Versuchsbedingungen und -verfahren in der biomedizinischen Wissenschaft von großer Bedeutung und darüber hinaus sowohl rechtlich als auch ethisch gefordert. Dabei sind insbesondere das Erkennen sowie die Graduierung von Schmerzen, Leiden, Ängsten und dauerhaften Schäden notwendig. Es wurden bereits diverse Methoden zur Belastungsbeurteilung empfohlen, jedoch konnte bisher keine objektive Methode, die selber keinen weiteren Einfluss auf die Tiere hat, entwickelt werden. Folglich ist eine weitere Untersuchung und Entwicklung solcher Methoden unerlässlich. Vor allem ist dies bei Beutetieren, wie sie hauptsächlich in der Tierforschung eingesetzt werden, von besonderer Bedeutung, da diese Anzeichen von Schmerzen und Ängsten bis zu einem gewissen Grad verbergen. Die Telemetrie wird als eine dieser Methoden zur Belastungsbeurteilung in Betracht gezogen. Der Vorteil der Telemetrie liegt in der Möglichkeit der kontaktlosen, beobachter-unabhängigen Überwachung des Tieres mit gleichzeitiger Aufzeichnung verschiedener physiologischer Parameter. Dies bietet zudem die Gelegenheit, geeignete Parameter zur Belastungsbeurteilung zu kombinieren, um so eine bessere Belastungsbeurteilung zu erreichen. Im ersten Teil der vorliegenden Dissertation wurden die Einflüsse verschiedenster operativer Eingriffe, wie die Transmitterimplantation bei Ratten, Mäusen und Schafen, intrakranielle Implantation von Elektroden sowie die intrakranielle Injektion von Tumorzellen bei Ratten und die Ablösung des Musculus infraspinatus von seinem knöchernen Muskelansatz bei Schafen auf die telemetrisch gemessenen Parameter (Herzfrequenz, Herzfrequenzvariabilität, Aktivität und Temperatur) analysiert, wobei sich die Temperatur als wenig sensitiv erwies. Die Parameter Herzfrequenz, Herzfrequenzvariabilität und Aktivität erwiesen sich jedoch in allen drei Spezies als sehr geeignet. Des Weiteren zeigten die Parameter einen längeren Einfluss der chirurgischen Eingriffe an, als mit klinischen Untersuchungen erkannt werden konnte. Es zeigte sich, dass die telemetrisch gemessenen Parameter nicht nur durch Schmerz und Stress beeinflussbar sind, sondern auch durch Änderungen in der Aktivität und der Umwelt. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Parameter Herzfrequenz und Aktivität kombiniert und mit Hilfe eines k-means Clustering mit anschließendem SVM-Algorithmus analysiert. Die dabei festgestellte Erkennung von Mustern innerhalb der Daten machte eine zuverlässige Erkennung von Herzfrequenzerhöhungen aufgrund negativer Einflüsse möglich. Die Zuordnung und Auszählung der Daten der jeweiligen Klassen ermöglichte es, die Prozeduren hinsichtlich der verursachten Belastungen zu klassifizieren. Dabei konnte dargestellt werden, dass die Transmitterimplantation eine moderate Belastung verursacht und die intrakraniellen Eingriffe einen geringeren Einfluss als die Transmitterimplantation hervorriefen. Des Weiteren konnten sogar Unterschiede zwischen den jeweiligen intrakraniellen Eingriffen festgestellt werden. Für subkutane Injektionen und Burrowing konnte gezeigt werden, dass sie zu einer geringgradigen Beeinträchtigung der Tiere führten. Dahingegen konnte für Rat Grimace Scale, sowie Social Interaction und tierpflegerisch notwendige Maßnahmen kein Einfluss aufgezeigt werden. Eine kumulative Wirkung wiederholter subkutaner Injektionen konnte ebenfalls nicht nachgewiesen werden. Bei Schafen hat sich die SVM-Analyse als ein gutes Instrument zur Beurteilung von Einzeltieren erwiesen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Analysen einzelner Parameter die Beurteilung des Wohlbefindens möglicherweise nicht in vollem Umfang abdecken. Die Kombination zweier Parameter ermöglicht die Beurteilung der multidimensionalen Belastung, unter welcher ein Tier leidet. Zukünftig sollte die Analyse um weitere Parameter zu einer multifaktoriellen Belastungsbeurteilungsskala erweitert werden. Zu diesem Zweck sind telemetrisch gemessene Daten sehr gut geeignet. Es wurde jedoch auch aufgezeigt, dass die Tiere nach Transmitterimplantation unter einer mittelgradigen Belastung leiden. Daher müssen die durch die Telemetrie gebrachten Nutzen für die Überwachung und Belastungsbewertung von Labortieren im Einzelfall gegen die durch die Transmitterimplantation zugeführte Belastung abgewogen werden.

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Wassermann, L., 2020. Telemetry-based severity assessment after surgical interventions in mice, rats, and sheep. Hannover.
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