Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Polysialic acid and polysialic acid receptors as regulators of microglia and macrophage activation

Thiesler, Hauke GND

The glycan polysialic acid (polySia) is known as a posttranslational modification of the neural cell adhesion molecule (NCAM) occurring during brain development. In addition, (re-)expression of polySia-NCAM is featured by many cancers including glioblastoma (GB) and has been associated with poor prognosis for many tumor entities. Besides, polySia emerges as a factor with immunomodulatory potential, produced by microglia and macrophages. This pool of polySia confined to the Golgi compartment is attached to two protein carriers, neuropilin-2 and E-selectin ligand-1. Collectively, recent data suggest that the shedding of these polysialylated proteins constitutes a mechanism for negative feedback regulation of microglia and macrophage activation. In humans, Siglec-11 was identified as a microglia and macrophage-specific polySia receptor responsible for the anti-inflammatory response. In contrast, the corresponding murine Siglec remains elusive. Moreover, Siglec-11 has a paired receptor, Siglec-16, with an identical ligand-binding domain but, allegedly, proinflammatory activity. Notably, the SIGLEC16 genotype is disparate. Despite increasingly recognized importance of tumor-associated macrophages for immune milieu and tumor progression, the possible impact of Siglec-16 expression on polySia-positive malignancies such as GB has not been investigated yet. Using BV2 microglia as a model system, it is demonstrated that Siglec-E is the murine polySia receptor involved in feedback inhibition of inflammatory activation in response to the release of polysialylated proteins. In a cohort of GB patients, stratification for polySia on tumor cells or for a functional SIGLEC16 gene revealed that the two parameters independently correlate with increased survival and patients with a combination of both characteristics had the best prognosis. Together, this thesis provides insights into the polySia-Siglec-axis, its possible role in brain injury and its relevance for glioblastoma outcome.

Das Glykan Polysialinsäure (PolySia) ist als posttranslationale Modifikation des neuralen Zelladhäsionsmoleküls (NCAM) innerhalb der Hirnentwicklung bekannt. Davon unabhängig, ist PolySia-NCAM ein Charakteristikum vieler Tumorarten wie dem Glioblastom (GB) und in vielen dieser mit einer schlechten Prognose assoziiert. PolySia scheint auch zur Immunmodulation beizutragen. Von Mikroglia und Makrophagen selbst erzeugt, liegt PolySia dabei an die Trägerproteine Neuropilin-2 (NRP2) und E-Selectin-Ligand-1 (ESL-1) gebunden im Golgi-Apparat vor. Aktuelle Befunde deuten darauf hin, dass die Ausschüttung dieser polysialylierten Proteine über einen negativen Rückkopplungsmechanismus die Aktivierung von Mikroglia und Makrophagen regulieren könnte. Im humanen System wurde bereits Siglec-11 als ein PolySia erkennender Rezeptor identifiziert, der in Mikroglia und Makrophagen anti-inflammatorisch wirkt. Im murinen System ist noch kein entsprechender Rezeptor bestätigt. Neben Siglec-11 existiert mit Siglec-16 ein weiterer humaner Rezeptor mit identischer Liganden-bindender Domäne, der jedoch aufgrund abweichender Anbindung an zelluläre Signalwege einen zu Siglec-11 entgegengesetzten, proinflammatorischen Effekt bewirken dürfte. Der SIGLEC16 Genotyp ist heterogen. Trotz des Beitrags Tumor-assoziierter Makrophagen zum Immunmilieu und Wachstum von Tumoren wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen dem Siglec-16 Status und der Prognose PolySia-positiver Tumore wie GB bislang nicht untersucht. Anhand von BV2 Mikroglia wird gezeigt, dass Siglec-E der murine Rezeptor ist, der durch die von Mikroglia ausgeschütteten polysialylierten Proteine deren Aktivierung reguliert. Für eine GB Patientenkohorte ergab eine Stratifizierung hinsichtlich des Auftretens Tumorzell-assoziierter PolySia bzw. eines funktionellen SIGLEC16 Gens, dass beide Parameter unabhängig voneinander sind und jeweils positiv mit der Gesamtüberlebenszeit korrelieren. Dabei hatten doppelt-positive Patienten die beste Prognose.

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Thiesler, H., 2020. Polysialic acid and polysialic acid receptors as regulators of microglia and macrophage activation. Hannover.
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