Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Multimodality Molecular Imaging of Inflammation and Fibrosis in Pressure Overload-Induced Heart Failure and After Mechanical Ventricular Unloading

Glasenapp, Aylina

HF is a multifactorial syndrome and a leading cause of death worldwide with increasing prevalence. Inflammation and fibrosis are thought to contribute to adverse cardiac remodeling early in HF and are associated with prognosis. We aimed to characterize the temporal progression of inflammation and fibrosis and their relation to cardiac dysfunction in non-ischemic HF and after mechanical ventricular unloading using molecular imaging. In our first study, we identified early macrophage infiltration and altered glucose metabolism in the myocardium in the first days after TAC using 18F-FDG PET imaging. But we found that the glucose analogue 18F-FDG is not effective to delineate the inflammatory cell signal. In our second study, we investigated the acute and chronic phase after pressure overload-induced HF targeting chemokine receptor CXCR4 by 68Ga-pentixafor PET. CXCR4 was upregulated after TAC compared to sham, representing inflammatory leukocyte infiltration in the myocardium. We found myocardial macrophage infiltration peaking on day seven, predicting late functional outcome on correlation analysis. Parallel to inflammation, we detected myocardial fibrosis by CMR T1 mapping. T1 relaxation time was prolonged from one to six weeks after TAC compared to sham. We found T1 relaxation time related to functional impairment and fibrotic area. In our third study, we evaluated the response to surgical mechanical unloading of the left ventricle. Contractile function was rapidly improved by removal of the aortic constriction, which virtually normalized EF. One week after debanding, T1 relaxation time was restored towards sham values, and inflammation CXCR4 PET measurements gradually declined by three weeks after debanding. In conclusion, we found that inflammation and fibrosis developed in parallel early in the pathogenesis of pressure overload-induced HF, as detected by multimodal molecular imaging. Our studies provide a foundation for image-guided therapy.

Herzinsuffizienz ist ein multifaktorielles klinisches Syndrom und das terminale Stadium von vielen kardiovaskulären Erkrankungen. Die pathophysiologischen Mechanismen von Inflammation und Fibrose tragen zu kardialem Remodeling bei und sind mit schlechterer Herzfunktion assoziiert. Das Ziel unserer Studien war es, die molekularen Mechanismen von Inflammation und Fibrose während der Entstehung und Progression von kardialer Drucküberlastung und nach mechanischer Entlastung mittels multimodaler Bildgebung zu evaluieren. In unserer ersten Studie führten wir 18F-FDG PET durch, um die myokardiale Inflammation im akuten Stadium nach kardialer Drucküberlastung zu identifizieren. Das 18F-FDG Signal korrelierte mit der kardialen Dysfunktion nach drei Tagen, aber nicht nach einer Woche. Die Ergebnisse dieses Experiments zeigten, dass ein veränderter Glukosemetabolismus die Darstellung der Inflammation erschwert. Aufbauend auf unseren Ergebnissen verwendeten wir den Tracer 68Ga-Pentixafor, welcher an den Chemokinrezeptor CXCR4 bindet, um die myokardiale Inflammation in der akuten und chronischen Phase nach Drucküberlastung und Entlastung in einer longitudinalen Studie zu detektieren. Das CXCR4 Signal zeigte eine maximale Ausprägung nach einer Woche und war prädiktiv für eine spätere kardiale Dysfunktion. Mittels MRT T1-Mapping detektierten wir diffuse myokardiale Fibrose. Die longitudinale T1 Relaxationszeit war bis sechs Wochen nach TAC verlängert und korrelierte mit der Fibrose und der eingeschränkten Herzfunktion zum jeweiligen Zeitpunkt. Mechanische ventrikuläre Entlastung normalisierte kardiale Hypertrophie, Dilatation und Funktion teilweise oder komplett. Zusätzlich resultierte die Entlastung in einer Abschwächung des CXCR4 Signals und einer kürzeren T1 Relaxationszeit. Zusammenfassend fanden wir heraus, dass Inflammation und Fibrose früh nach kardialer Drucküberlastung auftraten und eine Woche nach TAC Operation zeitgleich ihren Höhepunkt erreichten. Zukünftig könnten wir mit molekularer Bildgebung den therapeutischen Effekt einer zielgerichteten Behandlung überwachen.

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Glasenapp, A., 2020. Multimodality Molecular Imaging of Inflammation and Fibrosis in Pressure Overload-Induced Heart Failure and After Mechanical Ventricular Unloading. Hannover.
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