Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Characterization of von Willebrand disease during pregnancy in a porcine model

Allerkamp, Hanna

Von Willebrand disease (VWD) is the most common inherited bleeding disorder in humans, characterized by aberrations of von Willebrand factor (VWF). Patients show symptoms due to reduced blood coagulation. VWD was also related to angiodysplasia and increased miscarriage rates with unknown cause. This study characterizes a porcine model for VWD type 1 (V1) and 3 (V3) regarding expression and distribution of angiogenic mediators in the female reproductive tract of non-pregnant and pregnant sows at placentation. Histology of uteri, oviducts, ovaries and placentae was investigated as well as gene and protein expression of the following angiogenic mediators: VWF, vascular endothelial growth factor (VEGF), VEGF receptor-2 (VEGFR-2), integrin αVβ3, angiopoietin (Ang)-1 and -2 and tyrosine kinase with immunoglobulin and epidermal growth factor homology domains (Tie)-1 and Tie-2. Angiodysplasia was found in the uteri of both non-pregnant V3 animals. VEGF gene expression was increased in the uteri and placentae of affected animals. VEGFR-2 expression was reduced in uteri and placentae of pregnant V1 sows. This implicates increased pro-angiogenic influence of VEGF, maybe prevented in the uteroplacental unit. A shift of integrin αVβ3 from the apical membrane of uterine epithelial cells to the cytoplasm in VWD animals was found. In placentae of V1 animals, ITGB3 gene and integrin αVβ3 protein expression were reduced, maybe affecting blood vessels and implantation. Increased ITGAV gene expression in ovaries points to involvement of both subunits. Ratios of components of the ANG/TIE system differed and immunohistochemistry results for Ang-2 revealed varying staining patterns among genotypes. Lower Ang-2 expression in V1 placentae may lead to insufficient angiogenic signaling, pointing to tissue specific influence of VWF on Ang-2. These results make those animals a promising model to further investigate the influence of VWF on angiogenesis in the female reproductive tract in vivo.

Der Von-Willebrand-Defekt (VWD) ist die häufigste erbliche Blutgerinnungsstörung beim Menschen und durch jede Abweichung des Von-Willebrand-Faktors (VWF) charakterisiert. Patienten zeigen verminderte Blutgerinnung und VWD korreliert mit Angiodysplasien und erhöhten Fehlgeburtsraten unbekannter Genese. Diese Studie charakterisiert ein porzines Modell für VWD Typ 1 (V1) und 3 (V3) mit Fokus auf Expression und Verteilung von Angiogenesefaktoren im Reproduktionstrakt von nicht-tragenden und tragenden Sauen während der Plazentation. Die Histologie der Uteri, Eileiter, Ovarien und Plazenten sowie Gen- und Proteinexpression folgender Angiogenesefaktoren wurden untersucht: VWF, Vascular endothelial growth factor (VEGF), VEGF Rezeptor-2 (VEGFR-2), Integrin αVβ3, Angiopoetin (Ang)-1 und -2 und Tyrosine kinase with immunoglobulin and epidermal growth factor homology domains (Tie)-1 und Tie-2. Die Uteri der nicht-tragenden V3 Tiere zeigten Angiodysplasien. Die VEGF Expression war in Uteri und Plazenten der VWD-Tiere erhöht, die VEGFR-2 Expression vermindert. Das deutet auf erhöhten pro-angiogenetischen Einfluss von VEGF hin, der eventuell in der uteroplazentaren Einheit verhindert wird. In VWD-Tieren wurde eine Verschiebung von Integrin αVβ3 von der apikalen uterinen Epithelzellmembran ins Zytoplasma beobachtet. In Plazenten der V1 Tiere waren ITGB3 Gen- und Integrin αVβ3 Proteinexpression vermindert, was neben Blutgefäßen die Implantation beeinflussen kann. Erhöhte ITGAV Genexpression in den Ovarien deutet auf Beeinflussung beider Untereinheiten hin. Verhältnisse im ANG/TIE-System unterschieden sich und immunhistochemische Färbemuster für Ang-2 variierten. Geringere Ang-2 Expression in V1 Plazenten kann zu mangelnden angiogenetischen Signalen führen und deutet auf gewebsspezifischen Einfluss von VWF auf Ang-2 hin. Diese Ergebnisse machen die Tiere zu einem vielversprechenden Modell, um den Einfluss von VWF auf Angiogenese im weiblichen Reproduktionstrakt in vivo zu untersuchen.

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Allerkamp, Hanna: Characterization of von Willebrand disease during pregnancy in a porcine model. Gießen 1. Auflage 2019. DVG.

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