Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Neurologisch bedingte Verhaltensänderungen und Muster zerebraler Entzündungsmediatoren im Laufe einer Toxocara spp.-induzierten Neuroinfektion

Waindok, Patrick

Das Krankheitsbild der Neurotoxokarose (NT) wird durch Migration und Persistenz infektiöser Toxocara canis und T. cati-Larven im ZNS paratenischer Wirte induziert und geht teils mit schweren neurologischen Symptomen einher. Jedoch ist ein detaillierter Krankheitsverlauf genauso wie der Einfluss der Infektion auf zerebrale Signalmoleküle weitgehend unbekannt. Daher erfolgte im Rahmen dieser Arbeit eine systematische Evaluierung neurologischer Parameter bei Toxocara-infizierten Mäusen, sowie eine umfassende Analyse über Veränderungen der Abundanz zerebraler Mediatoren. Die generelle Gesundheit der Mäuse wurde durch beide Pathogene beeinflusst, allerdings führte die Infektion mit T. canis vermehrt zu sensomotorischen und kognitiven Dysfunktionen. Diese Parameter wurden von T. cati nur geringgradig beeinflusst und die T. cati-induzierte NT war mit verminderten Angst- und Fluchtreaktionen assoziiert. Die Neuroinvasion der Larven schien in der akuten Phase keinen wesentlichen Einfluss auf immunmodulatorische Mediatoren zu haben. So war die Konzentration pro-inflammatorischer Zytokine wie IL-6 und INF-γ erst ab Beginn der chronischen Phase supprimiert und es wurden nur vereinzelt höhere Konzentrationen pro-inflammatorischer Prostaglandine in der subakuten Phase der Infektion in Großhirnen T. canis- und Kleinhirnen T. cati-infizierter Mäuse detektiert. Ein signifikanter Anstieg der IL-4- und IL 5-Sekretion konnte lediglich in der subakuten Phase der T. canis-induzierten NT beobachtet werden, wohingegen die T. cati-induzierte NT zu keiner Beeinflussung dieser Zytokine führte. Im Gegensatz dazu war die subakute und der Beginn der chronischen Phase in beiden Infektionsgruppen durch eine differentielle Regulation anti-inflammatorischer Oxylipine charakterisiert. Die in der vorliegenden Arbeit gewonnenen Erkenntnisse ermöglichen einen umfassenden Einblick in den Verlauf der Neurotoxokarose und erweitern so das Verständnis der bislang weitgehend unbekannten Pathogenese.

Neurotoxocarosis (NT) is induced by larvae of Toxocara canis or T. cati migrating and persisting in the central nervous system of paratenic hosts and may be accompanied by severe neurological symptoms. As detailed data on the progression of NT as well as knowledge on involvement of inflammation-related mediators in the pathogenesis is scarce, this project aimed to assess the impact of Toxocara spp. on neurological symptoms and to elucidate changes in brain patterns of immunoregulative molecules in mice as a model for paratenic hosts. The systematic evaluation revealed an impact on general health by both T. canis and T. cati, but the T. canis-infection resulted in more severe neurobehavioural alterations such as motoric and cognitive dysfunctions. In T. cati-infected mice, these parameters were only marginally affected, while reduced anxiety and flight behaviour were observed. Neuroinvasion of larvae apparently did not have a substantial effect on brain mediators in the acute phase of infection. Concentration of pro-inflammatory cytokines including IFN-γ and IL-6 continuously decreased in the chronic course of infection while levels of pro-inflammatory prostaglandins (COX-pathway) were elevated in the subacute phase of infection in the cerebra of T. canis- and cerebella of T. cati-infected mice. Furthermore, T. canis-induced NT was characterized by significantly elevated levels of anti-inflammatory IL-4 and IL-5 in the subacute phase of the disease, whereas a comparable shift of anti-inflammatory cytokines in brains of T. cati-infected mice was missing. In contrast, different anti-inflammatory oxylipins, mostly derived by 12/15-LOX, were significantly increased in T. canis as well as T. cati-infected brains. The findings of the presented work provide comprehensive insights into brain inflammatory reactions and immune responses during NT, contributing to further understanding of the largely unknown pathogenesis and mechanisms of host-parasite interactions during NT.

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Waindok, Patrick: Neurologisch bedingte Verhaltensänderungen und Muster zerebraler Entzündungsmediatoren im Laufe einer Toxocara spp.-induzierten Neuroinfektion. Hannover 2019. Tierärztliche Hochschule Hannover.

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