Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Untersuchung der Beteiligung des Histaminrezeptors H4R in DSS-induzierter Colitis bei der Maus

Rezniczek, Thomas Sebastian

Bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (inflammatory bowel disease, IBD) leiden die betroffenen Patienten an chronisch rezidivierender Enteritis. Obwohl die Inzidenz weltweit steigt, ist die genaue Pathogenese bisher unbekannt, eine multifaktorielle Genese wird vermutet. Die Erkrankung ist zum heutigen Tag nicht heilbar. Die symptomatische Therapie mit Corticosteroiden oder Tumor Nekrose Faktor (TNF) -α-Inhibitoren ist aufgrund häufiger, schwerer Nebenwirkungen unbefriedigend. Daher besteht ein hoher Bedarf an der Erforschung neuer Angriffspunkte für eine pharmakologische Therapie. Es gibt sowohl bei humanen Patienten als auch in Tierversuchen Hinweise, dass Histamin bei der Entstehung von IBD eine entscheidende Rolle spielt. Eine Antagonisierung von H1R und H2R bringt aber meist aber nur eine geringfügige Verbesserung der klinischen Symptome. Daher untersucht die vorliegende Arbeit den Einfluss sowohl von H4R-Knockout als auch die pharmakologische Antagonisierung von H4R durch den hochselektiven H4R-Antagonisten JNJ7777120 in einem Mausmodel für IBD. Hierbei wird die Darmbarriere chemisch zerstört, indem Natriumdextransulfat (engl. Dextran Sulfate Sodium, DSS) über das Trinkwasser verabreicht wird und so eine Enteritis ausgelöst. Dabei zeigten in allen Versuchen WT-Tiere deutlich schwerere Entzündungszeichen verglichen mit H4R-defizienten-Tieren. Nach pharmakologischer Antagonisierung mit JNJ7777120 zeigte sich bei WT-Tieren ebenfalls eine Verbesserung der Colitisparameter, jedoch nicht so deutlich wie bei H4R-defizienten-Tieren. Zusätzlich zeigten sich geschlechtsspezifische Unterschiede, wobei die Männchen Anzeichen einer schwereren Colitis zeigten als die Weibchen. Dies zeigt, dass H4R bei der Entstehung von Colitis im DSS-induzierten Mausmodell eine wichtige Rolle spielen und auch einen lohnenden pharmakologischen Therapieansatz bieten.

Patients with inflammatory Bowel disease (IBD) suffer of chronic waxing and waning enteritis. While the incidence increases worldwide, the exact pathomechanism of IBD is still unknown. A multifactorial etiology is supposed. To date there is no cure. Symptomatic therapy with corticoisteroids or tumor necrosis factor (TNF)-α inhibitors does not lead to satisfactory results due to increased side effects. This is why further research is warranted to investigate new pharmacological targets. In human patients as well as in animal models there is increased evidence that histamine might play an important role in the pathogenesis of IBD. But antagonism at H1R or H2R failed to improve clinical signs sufficiently. H3R are found almost exclusively in the nervous system. This is why the present study focused on the effect of H4R-knockout and the pharmacological antagonism at H4R in a murine model of IBD. Pharmacological antagonism at H4R was achieved with the highly selective H4R-antagonist JNJ7777120. Colitis was induced with Dextran Sulfate Sodium (DSS) which was applied via the drinking water and which interrupts the epithelial layer in the gut. In a variety of experiments acute or chronic colitis was induced and the severity of inflammation was evaluated via disease activity index (DAI), bodyweight, and length of colon and cecum as well as via histological evaluation of inflammatory cells. Wildtype (WT) mice showed more pronounced signs of enteritis than H4R-knockout-mice did. Pharmacological antagonism at H4R with JNJ7777120 also improved inflammation, but not as sufficient as the genetic knock out. Additionally, there were significant gender-specific differences with the males being stronger affected as compared to females. This work highlights the important role of H4R in the pathogenesis of IBD which makes H4R a promising pharmacological target in the therapy of IBD.

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Rezniczek, Thomas: Untersuchung der Beteiligung des Histaminrezeptors H4R in DSS-induzierter Colitis bei der Maus. Hannover 2019. Tierärztliche Hochschule Hannover.

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