Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Die Wahrnehmung biologischer Bewegungen als innovativer Ansatz zur translationalen Erforschung der Huntington´schen Krankheit

Matheis, Tamara

Die Huntington´sche Krankheit (HK) ist eine progressive, neurodegenerative Erkrankung des Menschen. Sie wird autosomal dominant vererbt und ist durch eine erhöhte Anzahl des Cytosin-Adenein-Guanin Basentriplets auf dem 4. Chromosom begründet. Ab einer Anzahl von 36 und mehr Triplets kommt es nicht mehr zur Faltung des normalen Proteins Huntingtin (Htt), sondern durch eine Beta-Faltblatt-Struktur entsteht das mutierte Huntingtin (mHtt). Dieses verursacht einen Zelltod, besonders im Bereich der Neuronen des Striatums, welcher kognitive und motorische Störungen sowie Verhaltensänderungen zur Folge hat. Gegenwärtig steht keine Therapie zur Heilung der HK zur Verfügung, obwohl mehrere präklinische Studien erfolgversprechend waren. Die überwiegende Anzahl dieser Ergebnisse wurde in Nagetiermodell erzielt und die Translation auf den Menschen war bislang nicht möglich. Es wird angenommen, dass eine engere genetische Verwandtschaft zwischen dem Modellorganismus und dem Menschen die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Translation erhöht. Zu diesem Zweck wurden in den letzten Jahren vermehrt transgene oder Knock-In-Großtiermodelle der HK entwickelt. In dieser Arbeit kam das transgene (tg) Liběchov Miniaturschwein zum Einsatz, da es dem Menschen in Anatomie, Physiologie, Digestion und vor allem der Neuroanatomie stark ähnelt und durch lentivirale Transduktion 124 CAG/CAA-Wiederholungen exprimiert. Neben der Homologie zwischen Mensch und Versuchstier hat auch die Auswahl der Testmethode Einfluss auf die Übertragbarkeit der gewonnenen Daten. Es ist davon auszugehen, dass der Einsatz von vergleichbaren Biomarkern in der Präklinik wie in der Klinik empfehlenswert ist. Untersuchungen an Patienten mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen haben nachgewiesen, dass die Neurodegeneration die Wahrnehmung von biologischen Bewegungen (bB) negativ beeinflusst. Dem Menschen scheint diese Fähigkeit angeboren zu sein und auch in mehreren Tiermodellen konnte sie nachgewiesen werden. Daher war es das Ziel dieser Dissertation, die Wahrnehmung bB in Menschen mit der HK und im Liběchov Miniaturschwein als vergleichbaren, nicht-invasiven Biomarker zu etablieren. Während zweifelsfrei nachgewiesen werden konnte, dass die HK die Wahrnehmung von bB negativ beeinflusst, kann die entsprechende Fähigkeit im Liběchov Miniaturschwein mit dem innovativen Testsystem nicht beurteilt werden. Der Aufbau scheint aktuell so strukturiert zu sein, dass die Tiere ihre Aufgabe nicht verstehen und bedarf der Überarbeitung, bevor verlässliche Daten am Schwein gewonnen werden können. Da das Schwein als Großtiermodell der HK jedoch viele Vorteile gegenüber Nagern sowie Affen und auch Schafen aufweist, ist eine Weiterentwicklung empfehlenswert. Die genaue Phänotypisierung eines Versuchstiers ist Voraussetzung, um Therapieeffekte messen zu können. Ein Test zur visuellen Wahrnehmung stellt eine gute Möglichkeit dar, die bereits existierende Testbatterie am Liběchov Miniaturschwein zu erweitern und die Datenaufnahme durch eine Automatisierung standardisierter und objektiver zu gestalten.

Huntington´s disease (HD) is a progressive, neurodegenerative disorder in humans with an autosomal-dominant inheritance. The responsible gene lies on chromosome 4 and contains an increased number of Cytosin-Adenin-Guanin base triplets. Thirty-six and more triplet repeats in the gene coding of the healthy huntingtin protein (Htt) results in an abnormally folded protein called mutated huntingtin (mHtt) instead. mHtt causes widespread apoptosis, especially neurodegeneration within the striatum, which causes motor and behavioral changes as well as cognitive decline. Although several preclinical studies have been promising, to date, there is no causal treatment for HD. Most therapy approaches were developed using rodents and translating theses to human studies proved unsuccessful. It is assumed that a close genetic relationship between humans and the model may improve translational reliability. Therefore, several transgenic and knock-in large animal models have been created over the last years. In the present study, the transgenic (tg) Liběchov minipig was used because it closely resembles the human anatomy, physiology, digestion and neuroanatomy. Besides the genetic homology, the selection of the testing method has a large influence on translational reliability of the gained data. It is assumed that using comparable biomarkers in preclinical as well as in clinical research is recommendable. Studies in patients with other neurodegenerative disorders demonstrated a decreasing ability to perceive biological motion (bm), an ability that seems to be hereditary in humans and which was verified for several animal models. Therefore, the aim of this dissertation was to establish the perception of bm as a novel, non-invasive biomarker in humans and the Liběchov minipig. While it is proven that perception of bm in humans declines due to HD, the ability of Liběchov minipigs was unable to be assessed with the novel testing system. Its design seems to hinder the pigs from understanding the given task and therefore needs to be modified before reliable data can be collected. As pigs as a large animal model have several positive benefits compared with rodents, apes or sheep, further development of the testing system seems recommendable. Precise phenotyping of an animal model is required to detect the effectiveness of novel therapeutic approaches. Testing the perception of biological Motion perception offers the opportunity to extend the established phenotyping battery in the tg Liběchov minipig, a more standardized and objective method for recording data being achieved by automated data collection.

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Matheis, Tamara: Die Wahrnehmung biologischer Bewegungen als innovativer Ansatz zur translationalen Erforschung der Huntington´schen Krankheit. Hannover 2019. Tierärztliche Hochschule Hannover.

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