Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Behandlung der Pneumonie beim Fohlen : Vergleich der Wirksamkeit von Azithromycin/Doxycyclin und Azithromycin/Rifampicin

Wetzig, Maria

Infolge des verstärkten Auftretens von Rifampicin resistenten Rhodococcus equi Stämmen und angesichts der Bedeutung dieses Antibiotikums zur Behandlung der Tuberkulose in der Humanmedizin, wird dessen veterinärmedizinischer Einsatz in einigen Ländern zunehmend kritisch überprüft und kann zukünftig sogar eingeschränkt werden. Eine Alternative wird demnach schon bald notwendig sein. Das Breitspektrum-Antibiotikum Doxycyclin zeigt eine gute in vitro Effektivität und eine synergistische Aktivität in Kombination mit Azithromycin. Beim Fohlen erreicht Doxycyclin eine ausreichend hohe pharmakokinetische Konzentration im Blut und im Lungengewebe. Aus diesen Gründen kann die Kombination von Azithromycin/Doxycyclin die gesuchte Alternative sein. Das Ziel dieser Untersuchung war der Nachweis der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit der Antibiotika-Kombination Azithromycin und Doxycyclin zur Behandlung der R. equi-Pneumonie des Fohlens im Vergleich zum bisherigen Standard-Behandlungsprotokoll mit Azithromycin und Rifampicin. Des Weiteren wurden diese beiden Therapieprotokolle mit einer Kontrollgruppe ohne antibiotische Behandlung verglichen. Bei der vorliegenden klinischen Studie handelte es sich um eine prospektive, kontrollierte, randomisierte Doppel Blind-Studie. Auf einem Gestüt mit endemischem Vorkommen der Rhodokokkose wurden 240 Fohlen mit ultrasonografischen Anzeichen von Lungenabszessen (Abszess Score: 10 – 15 cm) randomisiert zu einer von drei Behandlungsgruppen zugeteilt. Die Fohlen der Gruppe 1 (81 Tiere) wurden mit Azithromycin und Doxycyclin behandelt (Azithromycin: 5 mg/kg, p. o., b.i.d.; Doxycyclin: 10 mg/kg, p. o., b.i.d.). Die Fohlen der Gruppe 2 (81 Tiere) wurden mit Azithromycin und Rifampicin (beides mit 10 mg/kg, p. o., s.i.d.) behandelt. Gruppe 3 (78 Tiere) war die Kontrollgruppe ohne antibiotische Therapie. Außerdem erhielten alle Fohlen über die gesamte Behandlungsdauer Acetylcystein in einer Dosierung von 5 mg/kg (p. o., b.i.d.), um eine vergleichbare tägliche Handhabung aller Fohlengruppen zu gewährleisten. Die Überwachung während der klinischen Studie beinhaltete einmal wöchentlich eine Allgemeinuntersuchung und eine Blutleukozytenzählung zur Beurteilung des klinischen Gesundheitszustandes sowie zweimal wöchentlich eine Ultrasonografie des Thorax zur Befundung der pneumonischen Lungenveränderungen und der Abszesse. Falls ein Fohlen eine Dyspnoe entwickelte oder der Abszess Score auf ≥ 18 cm anstieg, trat ein „Rescue“ Mechanismus zum Schutz der Fohlen in Kraft. Als Resultat waren in der Azithromycin/Doxycyclin Gruppe 80 von 81 Fohlen (98,8 %) und in der Azithromycin/Rifampicin Gruppe 81 von 81 Fohlen (100 %) genesen. Zwischen den beiden Behandlungsgruppen war der Anteil der Fohlen, die keine Therapieumstellung benötigten, nicht signifikant unterschiedlich (p = 1,0). Die Heilungsrate war im Vergleich zu den beiden Gruppen mit antibiotischer Behandlung für die Kontrollgruppe signifikant geringer (p < 0,001). Nur 57 von 78 Fohlen (73,1 %) in der Kontrollgruppe waren genesen. Als Nebenbefund wurde bei 24 % (57/240) der Fohlen Durchfall festgestellt. Dieser war zwar überwiegend mild und selbst-limitierend, aber er wurde in der vorliegenden Studie im Vergleich zu vorhergehenden Studien aus unbekannten Gründen unerwartet häufig diagnostiziert. Inwiefern allerdings ein Zusammenhang mit der antimikrobiellen Behandlung der Fohlen besteht, ist aufgrund der multifaktoriellen Ätiologie der Durchfallerkrankung fraglich. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden nicht festgestellt. Es wurden zusätzliche Serumblutproben zu Therapiebeginn und -ende entnommen, um vier Leber- und Nierenparameter zu vergleichen. Die Unterschiede dieser Werte zwischen den drei Gruppen waren nicht von Bedeutung. Aus diesem Grund schien die Kombination Azithromycin und Doxycyclin sicher zu sein. Zusammenfassend zeigt diese klinische Studie, dass die Antibiotika-Kombination mit Azithromycin und Doxycyclin wirksam und sicher ist, sowie im Vergleich zur Azithromycin/Rifampicin Kombination bei der Therapie von Fohlen mit gering- bis mittelgradiger Bronchopneumonie nicht unterlegen ist.

Due of increasing emergence of resistance to rifampin in isolates of Rhodococcus equi and given the importance of rifampin in combination protocols for the treatment of tuberculosis in human medicine, the usage of rifampin in veterinary medicine is under considerable scrutiny in some countries. An alternative treatment might be needed soon. Doxycycline showed appropriate efficacy in vitro and synergistic activity in combination with azithromycin. In foals it achieved sufficient pharmacokinetic drug concentrations in blood and lung tissue. Therefore, the combination of azithromycin and doxycycline was considered to be the wanted alternative. The objective of the present study was to compare the effectiveness and safety of azithromycin and doxycycline for the treatment of R. equi-pneumonia in foals with the standard antimicrobial protocol azithromycin and rifampin. Additionally, the findings were compared to a placebo group without antimicrobial treatment. The study was designed as a prospective, controlled, randomized and double blinded clinical trial. At a farm with endemic infections caused by R. equi, 240 foals with ultrasonographic evidence of pulmonary abscesses (lesion score between 10,0 and 15,0 cm) were randomly allocated to one of three treatment groups. Foals of group 1 (n = 81) were treated with azithromycin/doxycycline (azithromycin: 5 mg/kg, p. o., b.i.d.; DOX: 10 mg/kg, p. o., b.i.d.). Foals of group 2 (n = 81) were treated with azithromycin/rifampin (both 10 mg/kg, p. o., s.i.d.). Group 3 (n = 78) was the control group without antimicrobial treatment. Additionally, all foals received acetylcysteine (5 mg/kg, p. o., b.i.d.) throughout the treatment period of six weeks to ensure equal daily handling routine of foals in each group. Monitoring during the clinical trial involved a weekly physical examination and a white blood cell count to assess the clinical status of the foals. Further, a thoracic ultrasonography for signs of pneumonia or abscesses was conducted twice a week. The minimal therapy duration was 41 days. Foals were classified as recovered from pneumonia, when there were no more pathologic pulmonary findings seen at lung sonography. If a foal developed dyspnea or an abscess score over ≥ 18 cm, a rescue mechanism for the protection of the foals became effective. Finally, in the azithromycin/doxycycline group 80 of 81 foals (98,8 %) and in the azithromycin/rifampin group 81 of 81 foals (100 %) fully recovered. Between these two treatment groups the proportion of foals that recovered without the need for a change in therapy was not significantly (p = 1,0) different. Compared to the other two treatment protocols the recovery rate for the control group was significantly lower (p < 0,001). Only 57 of 78 foals (73,1 %) recovered. In 24 % (57/240) diarrhea, mostly being mild and self-limiting, was noted as an additional finding. Compared to previous studies, the frequency of diarrhea in the foals enrolled in the present study was unexpectedly high for unknown reasons. Cause of the multifactorial etiology of diarrhea, it is unknown too, to what extent there is a correlation with the antimicrobial treatment of the foals. No adverse effects were noted. Additional serum blood samples were collected at the time of initiating therapy and at the end of treatment to compare four liver and kidney values. The differences were not noteworthily between the three groups. That is why the usage of the combination azithromycin/doxycycline was proven to be secure. In conclusion this clinical trial shows that the combination of azithromycin/doxycycline is effective and safe plus noninferior of the azithromycin/rifampin combination for the treatment of foals with mild to moderate bronchopneumonia.

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Wetzig, Maria: Behandlung der Pneumonie beim Fohlen. Vergleich der Wirksamkeit von Azithromycin/Doxycyclin und Azithromycin/Rifampicin. Hannover 2018. Tierärztliche Hochschule Hannover.

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