Anatomische und pharmakologische Charakterisierung einer krampfsensitiven Region im piriformen Cortex der Ratte

Die Temporallappenepilepsie ist eine der häufigsten und am schwersten therapierbaren Epilepsieformen des Menschen. Diese Arbeit trägt zur Aufklärung der pathophysiologischer Mechanismen bei, die an der Verstärkung und Ausbreitung neuronaler Krampfaktivität dieser Epilepsieform beteiligt sind. Eines der wichtigsten Tiermodelle zur Untersuchung der Temporallappenepilepsie ist Amygdala-Kindling, bei dem durch wiederholte, zunächst subkonvulsive elektrische Stimulationen in der Amygdala Krämpfe induziert werden, die an Schwere und Dauer kontinuierlich zunehmen, bis zuletzt sekundär generalisierte motorische Krämpfe entstehen. Frühere Daten weisen auf eine kritische Beteiligung des piriformen Cortex (PC), oder Teilen dieser Region, bei der Ausbreitung epileptischer Krampfaktivität hin. Epileptische Krämpfe konnten im zentralen PC, einer Region im Übergang vom anterioren zum posterioren PC, besonders leicht durch elektrische Stimuli und in der Area tempestas, einer Region im anterioren PC besonders leicht durch eine Hemmung des GABAA-Rezeptors ausgelöst werden. Außerdem waren im zentralen PC nach Amygdala-Kindling die Zahl hemmender GABA-immunoreaktiver Neurone reduziert. GABAerge Inhibition in Teilen des PC scheint demnach an der Entstehung und Ausbreitung von Krampfaktivität beteiligt zu sein. Zunächst wurden drei Regionen im PC, die Area tempestas, der zentrale und posteriore PC, und der perirhinalen Cortex selektiv bilateral läsioniert, um so ihre Beteiligung an der Krampfausbreitung bei Amygdala-Kindling zu überprüfen. Alle Versuche wurden an weiblichen Wistar Ratten durchgeführt, die über eine zuvor implantierte Elektrode in der rechten basolateralen Amygdala gekindelt wurden. Neuronale Läsionen wurden durch bilaterale Mikroinjektionen von Ibotensäure erzeugt und der Effekt dieser Läsionen auf den Kindling Prozess oder die Krampfparameter zuvor gekindelter Ratten untersucht. Im Unterschied zu Läsionen in der Area tempestas oder dem posterioren PC und perirhinalen Cortex verlangsamten Läsionen im zentralen PC die Epileptogenese. Die Anzahl Stimulationen bis zum gekindelten Zustand wurde signifikant um 30 % erhöht. Auch bei zuvor gekindelten Ratten wurde die Schwelle zur Auslösung epileptischer Anfälle eine Woche nach der bilateralen Läsionierung des zentralen PC signifikant erhöht. Zur Untersuchung, ob GABAerge Inhibition im PC bei Kindling beteiligt ist, wurden GABAerge Substanzen bei zuvor gekindelten Ratten durch implantierte Führungsrohre in die verschiedenen Regionen des PC mikroinjiziert. Eine Erhöhung der GABA-Konzentration im PC nach dem Kindling wirkte bei allen Gruppen antikonvulsiv. Die Erhöhung der GABA-Konzentration durch die Mikroinjektion von Vigabatrin erhöhte dosisabhängig bis zu 16 Tage lang die Nachentladungsschwelle bei allen Gruppen. Die übrigen Krampfparameter wurden in einem ähnlichen Zeitraum verringert. Dabei waren die antikonvulsiven Effekte im zentralen PC am stärksten. Die antikonvulsiven Effekte einer direkten Stimulation des GABAA-Rezeptors durch die Mikroinjektion von Muscimol waren ähnlich, allerdings war hier die Nachentladungsschwelle nur kurzfristig erhöht. Eine Verstärkung der GABAergen Inhibition hat auch bei der Entstehung einer Epilepsie eine Bedeutung. Eine Erhöhung der GABA-Konzentration im zentralen PC durch wiederholte Mikroinjektionen von Vigabatrin verlangsamten Kindling um mehr als 100 %. Da eine Ursache für die unterschiedliche Krampfempfindlichkeit der drei PC-Regionen in ihren anatomischen Verbindungen liegen können, wurden diese mit dem anterograden Tracer Phaseolus vulgaris Leucoagglutinin untersucht. Der zentrale PC und der posteriore PC hatten zahlreiche Verbindungen zu für die Krampfentstehung und Krampfverstärkung wichtigen limbischen Strukturen. Der zentrale PC hatte zusätzlich starke Verbindungen zur kontralateralen Hirnseite und indirekte Verbindungen zur Substantia nigra, die seine besondere Bedeutung bei der Krampfgeneralisation erklären können. Die Area tempestas dagegen hatte vorwiegend Verbindungen zum mediodorsalen Thalamus. Krampfaktivität, die in den verschiedenen Regionen des PC entsteht, wird daher vermutlich über verschiedene neuronale Netzwerke verstärkt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, daß der zentrale PC Teil eines Netzwerkes ist, das sowohl während der Epileptogenese als auch bei der Entstehung von Krämpfen nach Kindling eine wichtige Rolle spielt. Das Ausmaß der GABAergen Inhibition scheint bei diesen Prozessen eine entscheidende Bedeutung zu haben. Damit stellt diese Region ein interessantes Ziel für die pharmakologische oder neurochirurgische Therapie bei Temporallappenepilepsie dar. Die phylogenetisch begründete einfache Morphologie des PC erlaubt es außerdem, sie mit potentiellem Modellcharakter für das Verständnis neuronaler Netzwerkstörungen im Rahmen von Epilepsien zu nutzen. Die Erforschung chronischer Veränderungen dieser Struktur im Rahmen der Epileptogenese können zu Ergebnissen führen, die als Grundlage für die Entwicklung neuer Antiepileptika mittels eines "rational drug design" dienen können.