Analyse und Therapie der Xenotransplantatabstoßung im diskordanten Kleintiermodell

Zur Analyse und Therapie der Abstoßungsvorgänge bei der Xenotransplantation wurde die heterotope Herztransplantation vom Meerschweinchen auf die Ratte eingesetzt. In diesem diskordanten Kleintiermodell kam es – anders als in der konkordanten Spezieskombination Hamster-Ratte und ähnlich wie in der derzeit klinisch favorisierten Kombination Schwein-Mensch zu einer hyperakuten Transplantatabstoßung durch Komplementaktivierung und praeformierte xenoreaktive Antikörper innerhalb weniger Minuten (10 – 35 Minuten). Um eine Schädigung sowie eine inhomogene Reperfusion des transplantierten MS-Herzens zu vermeiden, wurden sowohl die Technik der Transplantation als auch die der Perfusion erfolgreich verbessert. Zur Überwindung dieser humoralen Abstoßungsmechanismen wurden Komplementfaktor C6 defiziente, sowie dekomplementierte Organempfänger und eine starke B-Zell-Immunsuppression mit dem neuen Medikamentenwirkstoff Leflunomid und Splenektomie erfolgreich eingesetzt. Die Transplantatfunktion wurde auf 2 – 3 Tage gesteigert. Zur Vermeidung eines zellulären Infiltrates aus NK-Zellen, Makrophagen und T-Zellen in der Phase des nun verlängerten Transplantatüberlebens (DXR: Delayed XenoRejection) wurde ein aus dem konkordanten Modell bekanntes und hier weiter entwickeltes tolerogenes Protokoll eingesetzt. Das Regime bestand aus einer Kombination aus transienter NK-Zell-Depletion, intraportaler Donor-Antigen-Gabe und B- und T-Zell-Suppression. Hierdurch wurde die Transplantatfunktion auf 103 (19 bis 224) Stunden gesteigert, gleichzeitig konnte immunhistochemisch ein Ausbleiben der NK-Zell-Infiltration nachgewiesen werden. Dieses Ergebnis wird als mögliche NK-Zell-Toleranz interpretiert, da in der FACS-Analyse eine weitgehende Regeneration der NK-Zellen und ein in vitro Zytotoxizitäts-Assay eine verminderte spezifische Reaktivität dieser Zellen gegen Ratten-NK-Zellen gegenüber Meerschweinchen-Gewebe gemessen wurde. Aufgrund dieser Befunde scheint es möglich, durch die hier vorgestellten Verbesserung wie die intraportaler Antigen-Gabe und Immunisierung mit homogenisiertem Lebergewebe auch im Rahmen der diskordanten Xenotransplantation eine spezifische NK-Zell-Toleranz zu erzeugen.