Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Wirkung eines Protein-Kinase C β-Inhibitors (LY 333531) auf die Relaxationsfähigkeit der Isolierten Aorta von Ratten mit durch Streptozotocin-induziertem Diabetes mellitus

Willbrandt, Anja

Für die nächsten Jahren wird eine bedeutende Zunahme der Zivilisationserkrankung Diabetes mellitus (Typ 2) vorausgesagt. Die Entwicklung neuer Medikamente zielt u.a. auf Substanzen, die nur entsprechend der metabolischen Lage des Organismus die Insulinausschüttung aktivieren und deren Einnahme unabhängig von der Nahrungsaufnahme vorgenommen werden kann. In der vorliegenden Arbeit wurde der Fragestellung nachgegangen, ob der oral wirksame Protein-Kinase C (PKC) b-Inhibitor LY 333531 seine Wirksamkeit auf Diabetes-induzierte Gefäßkomplikationen im ex vivo Versuch an Ratten nachweisen kann. Vorangegangene Arbeiten hatten u.a. im in vitro Versuch Isolierte Aorta an Ratten gezeigt, dass LY 333531 die durch hohe Glukosekonzentration induzierte Verschlechterung der Vasorelaxation normalisieren konnte. Der Diabetes mellitus wurde in der vorliegenden Arbeit chemisch mit Streptozotocin (STZ), einem b-Zelltoxin, an Wistar-Ratten induziert. Zur Optimierung des aus der Literatur sehr uneinheitlich beschriebenen STZ-Modells wurden die Bedingungen für die Versuche mit LY 333531 in einer Studie mit variierenden STZ-Dosierungen und unterschiedlichen Versuchszeiten festgelegt. Eine Dosisabhängigkeit des STZ konnte bei 75 mg/kg KGW nach 6-wöchiger Versuchsdauer für die Isolierte Aorta ermittelt werden. Eine Schädigung des Aortenendothels lag unter diesen Voraussetzungen nicht vor, so dass eine Endothel-abhängige Kontraktion mit Phenylephrin (PE) und einer nachfolgende Relaxation mit Acetylcholin (ACh) durchgeführt werden konnte. Der ex vivo Wirksamkeitsnachweis von LY 333531 wurde unter zwei Fragestellungen bearbeitet: 1.Kann die Relaxationsfähigkeit der Aorta bei bestehendem Diabetes durch Gabe von LY 333531 beeinflußt werden? 2.Kann die Relaxationsfähigkeit der Aorta durch gleichzeitige Gabe von LY 333531 bei einsetzendem Diabetes erhalten bleiben? Zur Beantwortung der Fragen wurde der PKC b-Inhibitor LY 333531 einer Gruppe von männlichen Wistar-Ratten ab dem Zeitpunkt der STZ-Injektion im Futtermittel (Pellets) verabreicht (Prävention-Gruppe). Eine zweite Gruppe bekam dieselben Pellets erst vier Wochen nach Auslösung des STZ-Diabetes (Therapie-Gruppe). Das Ergebnis der Prävention-Gruppe zeigte keinen Unterschied der Vasoreaktivität gegenüber nicht behandelten diabetischen Ratten (STZ-Kontrolle). Bei der Therapie-Gruppe hingegen konnte eine Steigerung der endothel-abhängigen Gefäßrelaxation durch LY 333531 nachgewiesen werden. Ebenso zeigte die immunhistologische Untersuchung der Pankreata unterschiedliche Ergebnisse der beiden mit LY 333531 behandelten Gruppen. In der Therapie-Gruppe war eine deutlich größere Anzahl von Langerhans´schen Inseln zu beobachten als in der Prävention-Gruppe und den mitgeführten Kontrollen (nicht-diabetische Kontrolle und STZ-Kontrolle). Im Gegensatz zum chemisch-induzierten Diabetes mellitus, der am häufigsten verwendet wird, beruhen neuere Tiermodelle des Diabetes auf genetischen Defekten, die unterschiedliche Diabetes-bedingte Störungen auslösen. In dieser Arbeit wurden erstmalig zwei Rattenstämme mit genetisch determiniertem Diabetes mellitus unterschiedlicher Genese am Versuchsmodell Isolierte Aorta charakterisiert. Die Goto-Kakizaki (GK)-Ratten bilden einen polygenetisch determinierten und die diabetischen Zucker (ZDF)-Ratten einen monogenetisch hereditären Diabetes vom Typ 2 aus. Beide erwiesen sich als gut geeignet, weil die statistische Signifikanz der Relaxationsfähigkeit der Isolierten Aorta zu nicht-diabetischen Kontrolltieren sehr deutlich war, so daß kleinste Veränderungen der Relaxationsfähigkeit, die durch Hyperglykämie hervorgerufen werden, ermittelt werden können. Zusätzlich besteht eine größere Homogenität in der Ausbildung des Diabetes mellitus gegenüber der starken Varianz beim chemisch induzierten. Für zukünftige Untersuchungen bezüglich der Wirksamkeit und der Nebeneffekte von LY 333531 bieten sich deshalb die Diabetesmodelle mit genetischer Induktion der Erkrankung an, weil u.a. nicht bekannt ist, ob durch konträre Mechanismen und/oder eine Interaktionen der Substanzen STZ und LY 333531 im Organismus eine Wirkung exakt nachweisbar ist.

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Willbrandt, Anja: Wirkung eines Protein-Kinase C β-Inhibitors (LY 333531) auf die Relaxationsfähigkeit der Isolierten Aorta von Ratten mit durch Streptozotocin-induziertem Diabetes mellitus. Hannover 2001. Tierärztliche Hochschule.

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