Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo)

Untersuchung zur Bedeutung des proapoptotischen Proteins TRAIL bei viraler Hepatitis

Fleischmann-Mundt, Bettina

The recombinant adenoviruses AdFasL and AdTRAIL were generated for a focused study on the membrane-bound form of these proteins. Utilizing these adenoviruses it was shown that hepatoma cell lines were more sensisitive for FasL-induced apoptosis compared to apoptosis induced by TRAIL. Furthermore TRAIL-and FasL-sensitivity of primary hepatocytes were examined. Adult hepatocytes were TRAIL- and FasL-sensitive. Additionally the role of TRAIL and the TRAIL-receptors in viral hepatitis was examined. In acute Hepatitis B increased levels of TRAIL and DR5 were expressed, whereas in chronic Hepatitis C only TRAIL-expression was upregulated. Induction of adenoviral hepatitis in mice lead to corresponding effects. The results of depletion analysis suggested that hepatocytes or endothelial cells of the liver are responsible for TRAIL- and DR5-upregulation. These results clearly demonstrate the crucial role of TRAIL and DR5 in viral hepatitis and that this physiological function is independent of the virus species. The TRAIL- and FasL-apoptosis in mice with and without previous induction of adenoviral hepatitis were examined in vivo. Adenovial hepatitis did not influence the outcome of AdFasL-mediated apoptosis, whereas the AdTRAIL-mediated was strongly enhanced. The increased TRAIL-sensitivity following viral hepatitis indicates that TRAIL is involved in eliminating viral infected hepatocytes. According to these results it was shown that AdTRAIL caused fatty liver degeneration after viral hepatitis. This effect could also be observed after moderate alcohol intake and the application of AdTRAIL.    

Im Rahmen dieser Arbeit wurden die rekombinanten Adenoviren AdFasL und AdTRAIL generiert, um eine Untersuchung dieser Proteine in membranständiger Form zu ermöglichen. Mit Hilfe dieser Viren wurde gezeigt, daß Hepatomzellinien und weitere Zellinien vor allem FasL- und kaum TRAIL-sensibel reagierten. Weiterhin wurden primäre humane und murine Hepatozyten auf FasL- und TRAIL-induzierbare Apoptose untersucht. Adulte Hepatozyten zeigten sich sensibel gegenüber FasL- und TRAIL-induzierter Apoptose. Weiterhin wurde die Rolle von TRAIL und den Todesrezeptoren bei viralen Hepatitiden untersucht. Die TRAIL- und DR5-Expression stellte sich bei akuter Hepatitis B hochreguliert dar, bei chronischer Hepatitis C zeigte sich nur die TRAIL-Expression hochreguliert. Entsprechend wurde bei Mäusen eine adenovirale Hepatitis mit vergleichbaren Resultaten induziert. Dadurch konnte gezeigt werden, daß TRAIL und DR5 bei viralen Hepatitiden von besonderer Bedeutung sind und daß diese Beteiligung bei viralen Hepatitiden unabhängig von Virus- und Tierart ist. Die Zellen, die TRAIL bzw. DR5 hochregulieren, konnten auf Hepatozyten oder Endothelzellen der Leber eingegrenzt werden. Darüber hinaus wurde die TRAIL- und FasL-induzierbare Apoptose in Mäusen in vivo mit und ohne vorherige Induktion einer adenoviralen Hepatitis untersucht. Es konnte eine gesteigerte TRAIL-Sensitivität von Hepatozyten nach viraler Hepatitis gezeigt werden. Zusätzlich konnte eine Beteiligung von TRAIL bei der Leberverfettung nach viraler Hepatitis bzw. Alkoholkonsum nachgewiesen werden.  

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Fleischmann-Mundt, Bettina: Untersuchung zur Bedeutung des proapoptotischen Proteins TRAIL bei viraler Hepatitis. Hannover 2002. Tierärztliche Hochschule.

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